Atsushi Kato & Hirohito Kita – Nature Reviews Immunology | Volume 25 | August 2025 | 569–587
Sintesi e commento in italiano a cura della Dott.ssa Anna Perino
Abstract
Asma e rinusinusite cronica (CRS) sono comuni malattie infiammatorie croniche del tratto respiratorio, la cui prevalenza è aumentata negli ultimi cinquant’anni. La relazione clinica tra asma e CRS è ben riconosciuta, suggerendo una patogenesi comune. Entrambe le malattie sono guidate da complesse interazioni tra cellule epiteliali delle vie aeree e cellule immunitarie, attivate da stimoli ambientali come allergeni, microrganismi e irritanti.
Progressi recenti — inclusa una migliore comprensione della biologia cellulare, l’uso di tecnologie multi-omiche e studi clinici su larga scala — hanno permesso di chiarire la fisiopatologia e l’eterogeneità di asma e CRS. È oggi consolidato che queste malattie comprendono diversi endotipi in cui cellule epiteliali, cellule linfoidi innate, linfociti T e B, granulociti e i loro mediatori contribuiscono in modo distinto all’immunopatologia. L’identificazione di eterogeneità di malattia e marcatori immunologici ha migliorato l’uso delle terapie biologiche e gli outcome clinici in specifici sottogruppi di pazienti.
Tuttavia, rimangono numerosi interrogativi clinici e di ricerca. In questa Review, discutiamo gli avanzamenti recenti nella caratterizzazione dei meccanismi immunologici dell’asma e della CRS, con particolare attenzione ai principali tipi cellulari e molecolari coinvolti.
Riassunto
L’articolo propone una visione aggiornata e integrata dell’immunologia dell’asma e della rinusinusite cronica (CRS), collocando queste condizioni in un continuum patobiologico che attraversa tutto l’albero respiratorio. La relazione clinica tra le due malattie, da tempo nota, trova in questa review una base immunologica chiara: epitelio, cellule innate e adattative e mediatori chiave costruiscono un assetto infiammatorio condiviso, seppur modulato da endotipi distinti.
Il punto di partenza è il ruolo dell’epitelio respiratorio come determinante primario dell’infiammazione cronica. Lungi dall’essere un semplice bersaglio passivo, l’epitelio è presentato come una piattaforma integrativa che traduce stimoli ambientali — allergeni dotati di attività proteasica, prodotti microbici, virus, particolato, microplastiche — in segnali immunologici ad alta potenza biologica. Il rilascio coordinato degli “epithelial alarmins” TSLP, IL-33 e IL-25 rappresenta l’innesco principale della risposta di tipo 2: queste citochine attivano rapidamente ILC2 e promuovono la polarizzazione TH2, creando un ambiente favorevole a eosinofilia, iperplasia mucosa e rimodellamento strutturale.
Le analisi single-cell evidenziano un epitelio profondamente alterato nei pazienti con asma e CRSwNP: aumento delle cellule basali e raramente cellule tuft, riduzione delle funzioni di riparazione, maggiore permeabilità e attivazione della via Wnt–β-catenina, specialmente nelle CRS eosinofiliche. Tale ristrutturazione epiteliale sostiene un circuito di auto-amplificazione, in cui lo stesso epitelio diventa fonte continua di segnali pro-infiammatori.
In parallelo, la review colloca le risposte TH2/ILC2 all’interno di una cornice più complessa e dinamica di quanto ipotizzato in precedenza. Le cellule TH2 dei pazienti presentano una notevole diversità funzionale e trascrizionale: sottopopolazioni altamente patogene, subset IL-9+ con profili metabolici distinti, e soprattutto TH2 residenti (TRM) che stabilizzano l’infiammazione a livello tissutale, permettendole di persistere anche in assenza di esposizioni continue agli allergeni. Le ILC2, dal canto loro, agiscono come amplificatori immediati della risposta epiteliale: rispondono a TSLP/IL-33/IL-25 con produzione rapida di IL-5 e IL-13, interagiscono con mastociti, TH2 e cellule neuronali, e contribuiscono a fenomeni di resistenza agli steroidi in presenza di TSLP elevato. Nella CRS eosinofilica e in AERD, l’arricchimento di ILC2 è particolarmente marcato e regola in modo diretto il tono dell’infiammazione.
Accanto al classico asse T2-high, l’articolo chiarisce il peso degli endotipi T2-low, sostenuti da TH1, TH17, neutrofili e mediatori innate-like. Questi fenotipi, spesso associati a obesità, inquinanti o disbiosi, presentano caratteristiche cliniche più severe, riacutizzazioni frequenti, ridotta risposta agli steroidi e un profilo citochinico dominato da IFNγ, IL-17A, CCL5 e chemochine neutrofiliche. Nei tessuti nasali di CRSwNP non-eosinofilica si rilevano TRM TH1/TH17, mostrando come la polarizzazione non-T2 possa stabilizzarsi localmente con la stessa robustezza del fenotipo T2-high.
Gli eosinofili, pur rimanendo un cardine dell’infiammazione T2, sono presentati come cellule multifunzionali. Oltre al rilascio delle classiche tossine granuli-derivate (MBP, EPX), la review enfatizza il ruolo dei Charcot–Leyden crystals (galectina 10) e delle eosinophil extracellular traps (EETs), i quali contribuiscono a viscosità del muco, attivazione epiteliale e cooperazione con dendritic cells e ILC2. Tuttavia, il dato più interessante è che la deplezione quasi completa degli eosinofili — come mostrato in piccoli trial sulla CRS — non sempre comporta un miglioramento clinico, suggerendo che la patologia deriva da circuiti integrati in cui più cellule, non solo gli eosinofili, sostengono l’infiammazione cronica.
Il comparto B è anch’esso centrale: nella CRSwNP eosinofilica si osservano IgE locali, spesso dirette contro superantigeni stafilococcici, accanto a IgG e IgA autoreattive. La formazione di strutture linfocitarie ectopiche e la polarizzazione TFH-like indicano che la mucosa nasale e bronchiale può diventare un vero microambiente germinale, con produzione anticorpale autonoma e resistente alla modulazione sistemica.
Sul piano terapeutico, l’articolo conferma ciò che clinicamente osserviamo: i biologici anti-IL-5, anti-IL-4Rα e anti-TSLP non solo migliorano la sintomatologia, ma offrono una validazione funzionale della segmentazione T2-high. In particolare, i pazienti che presentano entrambe le condizioni — asma e CRSwNP — mostrano risposte significativamente migliori, a sostegno dell’unità biologica delle vie aeree. Rimane invece aperta l’esigenza di terapie mirate agli endotipi T2-low, per i quali mancano farmaci realmente efficaci.
Commento
L’immunologia dell’asma è sempre stata un argomento tanto complesso quanto affascinante, che ha coinvolto costantemente immunologi di base, allergologi e pneumologi. In questa review viene affrontata anche l’immunologia dei seni paranasali, che condividono numerose caratteristiche con le vie aeree inferiori, al punto che in passato era stato coniato il termine di “united airways”. L’articolo è completissimo, con tre box esplicativi, numerose figure e oltre 240 voci bibliografiche: nulla è tralasciato.
Il punto oggi considerato centrale è l’epitelio che, da soggetto passivo quale era tradizionalmente ritenuto, si conferma protagonista attivo dell’infiammazione, continuamente sollecitato da stimoli esterni sempre più potenti. La componente genetica — suggerita dalla natura talvolta gemellare e familiare dell’asma — rimane certamente rilevante, anche se in gran parte ancora da definire; molto più chiari sono invece i fattori ambientali.
L’articolo inizia sottolineando l’importanza dei primi giorni di vita nello sviluppo di un’immunologia meno tolerant-biased e più vicina a quella adulta, attraverso il ruolo del microbiota (a cui è dedicato un box specifico). Il microbiota ci accompagna già prima della nascita con i prodotti materni e, dopo il parto, evolve lungo traiettorie biotiche o disbiotiche; rappresenta ormai un elemento da considerare anche in ottica terapeutica, grazie ai prodotti personalizzati e ben caratterizzati oggi disponibili. Il box ricorda indirettamente anche le nostre prime intuizioni allergologiche — via via chiarite — già sospettate dalla fine degli anni ’90 con l’ipotesi igienica.
Le forme di asma meglio conosciute rimangono le T2-high, sorrette da circuiti TH2 / ILC2 con le relative cascate citochiniche. Tuttavia, vanno inserite in una rete molto più ampia, che comprende subset TH2 con potenzialità patogene differenti e che probabilmente contribuiscono a spiegare gli occasionali successi terapeutici parziali. Queste sono ovviamente le forme con maggiore impronta allergologica, quindi più vicine alla pratica dell’allergologo.
Segue l’analisi delle forme non T2-high, molto più variegate, complesse e spesso più severe, senza tralasciare le singole cellule coinvolte e i riferimenti alle interazioni neuro-immuni, in cui il dialogo neuroni–mastociti dà un’ulteriore impronta fenotipica all’asma.
Con la stessa accuratezza vengono esaminati gli aspetti patologici dei seni paranasali, talvolta non adeguatamente valorizzati nella diagnostica allergologica nonostante il loro peso clinico.
L’articolo, nella sua completezza immunologica, può apparire “pesante”, ma le ricadute pratiche sono importanti. Oltre all’aggiornamento — sempre fondamentale — la comprensione dei vari meccanismi immunologici orienta verso il corretto impiego dei biologici, senza dimenticare l’AIT nelle forme allergiche, potenzialmente da associare ai biologici, come suggerito anche in una recente review.
In sintesi, la review fornisce un quadro moderno in cui epitelio, cellule residenti, interazioni neuro-immunitarie e microbiota convergono nel definire la cronicità e l’eterogeneità di asma e CRS. Per l’allergologo-immunologo, il messaggio centrale è che la comprensione di queste malattie richiede oggi un approccio integrato che superi il binomio allergico/non allergico e consideri i circuiti immunologici locali, i loro amplificatori epiteliali e i modelli di infiammazione persistente. L’allergologo — con il consueto ascolto attivo, la valutazione clinico-diagnostica del paziente e il lavoro di squadra con gli altri specialisti — può offrire un contributo fondamentale nella gestione di pazienti talvolta complessi.
