Sintesi e commento in italiano a cura della Dott.ssa Anna Perino
Michelle A Linterman , Palwinder K Mander – Immunological Reviews 2026 Jul;340(1):e70135.
Introduzione
Le strutture linfoidi terziarie si formano nei tessuti durante risposte immunitarie persistenti e possono contribuire tanto alla protezione quanto alla cronicizzazione della malattia. L’editoriale riunisce diversi contributi per mostrare come un tessuto infiammato possa acquisire progressivamente la capacità di organizzare e mantenere una risposta immunitaria locale.
Riassunto
Le strutture linfoidi terziarie (tertiary lymphoid structures, TLS) si sviluppano in tessuti non linfoidi in risposta alla persistenza dello stimolo antigenico e dell’infiammazione. Sono state descritte nel polmone, nel fegato, nella cute, nelle meningi, nel rene, nell’intestino, nel pancreas, nella tiroide, nelle ghiandole salivari e nella parete vascolare, oltre che nel microambiente di numerosi tumori. La loro composizione e funzione variano secondo il tessuto e il contesto patologico.
Le TLS presentano un’organizzazione estremamente variabile, da semplici aggregati di cellule T e B fino a strutture complesse dotate di compartimenti cellulari distinti, venule ad endotelio alto, cellule dendritiche follicolari e centri germinativi funzionali.
Questa eterogeneità rende difficile anche una definizione univoca. Un aggregato infiammatorio non è necessariamente una TLS matura e, più che categorie nettamente separate, le diverse organizzazioni sembrano rappresentare tappe di un continuum. Composizione cellulare, grado di maturazione e capacità funzionale devono quindi essere valutati insieme, evitando di attribuire automaticamente a ogni infiltrato linfoide le proprietà di un organo linfoide secondario.
Le TLS riproducono infatti alcuni programmi propri dei linfonodi, ma non sono semplici copie ectopiche di questi ultimi. La loro formazione dipende dall’interazione tra cellule immunitarie e componenti residenti del tessuto. Cellule dell’immunità innata, linfociti T e B, fibroblasti, cellule stromali ed endoteliali cooperano attraverso citochine, chemochine e segnali di adesione, costruendo progressivamente un microambiente capace di reclutare e organizzare nuove popolazioni cellulari. Mediatori quali CXCL13 e IL-21 contribuiscono all’organizzazione della risposta B locale, mentre le cellule T peripheral helper e le cellule T follicular helper possono sostenere l’attivazione, la maturazione e la differenziazione delle cellule B.
La funzione delle TLS è strettamente dipendente dal contesto. In alcune condizioni possono favorire la rimozione di agenti infettivi, rafforzare la memoria immunitaria locale e sostenere risposte anticorpali efficaci. Nella tubercolosi, per esempio, possono partecipare al controllo locale dell’infezione, ma il loro ruolo complessivo rimane incerto e può comprendere anche il mantenimento dell’infiammazione. Nei tumori, TLS mature sono state associate, in diversi contesti, a una prognosi più favorevole e a una migliore risposta all’immunoterapia. In altre situazioni, la stessa capacità di organizzare una risposta immunitaria locale può contribuire alla produzione di autoanticorpi, alla cronicizzazione dell’infiammazione, al danno tissutale e alla fibrosi.
Il tessuto assume quindi un ruolo attivo. Non costituisce soltanto la sede nella quale arrivano cellule attivate in periferia, ma può acquisire le caratteristiche necessarie per sostenere localmente una risposta immunitaria. Una volta stabilita, questa organizzazione può diventare almeno in parte indipendente dalla circolazione sistemica e contribuire alla persistenza della malattia.
La presenza di centri germinativi, plasmablasti e cellule secernenti anticorpi suggerisce che nelle TLS possano svolgersi selezione clonale, maturazione delle cellule B e produzione anticorpale locale. Tuttavia, la presenza di plasmacellule non dimostra automaticamente che si tratti di plasmacellule a lunga vita, né consente di stabilire per quanto tempo la risposta possa mantenersi senza un continuo rifornimento dalla periferia.
La duplice natura delle TLS rappresenta il principale problema biologico e clinico. Promuoverne la formazione potrebbe rafforzare l’immunità contro infezioni e tumori; limitarne l’organizzazione potrebbe invece risultare utile nelle malattie autoimmuni e nelle condizioni infiammatorie croniche. Prima che queste possibilità diventino strategie terapeutiche consolidate, sarà però necessario distinguere con maggiore precisione le TLS protettive da quelle patogene e comprendere quali componenti ne determinino formazione, maturazione e persistenza.
Nel complesso, le TLS emergono come ecosistemi immunitari dinamici e adattati al tessuto, posti all’intersezione tra immunità innata e adattativa, risposta locale e sistemica, protezione e patologia. La loro biologia mostra come, durante una stimolazione persistente, un tessuto possa non limitarsi a ospitare l’infiammazione, ma imparare a organizzarla.
Commento
Il testo di Linterman e Mander è un editoriale di sintesi che collega contributi dedicati a differenti aspetti della biologia delle TLS, pubblicati in numeri diversi di Immunological Reviews tra il 2025 e il 2026. Non tutti i lavori richiamati sono quindi raccolti nello stesso fascicolo, ma nel loro insieme offrono una visione trasversale di strutture osservate in organi e condizioni patologiche molto differenti.
A prima vista, le strutture linfoidi terziarie possono sembrare un argomento prevalentemente istologico: aggregati di cellule immunitarie comparsi in una sede nella quale normalmente non dovrebbero trovarsi. In realtà rappresentano una situazione biologicamente molto più interessante. Dimostrano che una risposta immunitaria persistente può modificare progressivamente il tessuto nel quale si svolge, fino a costruire un’organizzazione locale capace di mantenere e rinnovare la risposta stessa.
L’immunologia ci ha abituati a separare schematicamente gli organi linfoidi, nei quali la risposta viene organizzata, dai tessuti periferici, nei quali esercita i propri effetti. Le TLS attenuano questa distinzione. Un tessuto sottoposto a stimolazione antigenica e infiammatoria prolungata può acquisire cellule stromali specializzate, reti chemochiniche, compartimenti T e B, venule ad endotelio alto e, nei casi più maturi, centri germinativi. Quella che era inizialmente la sede del danno può diventare anche il luogo nel quale la risposta immunitaria viene selezionata, amplificata e mantenuta.
Il processo non avviene improvvisamente. Le TLS si sviluppano lungo un continuum e la loro funzione può cambiare durante l’evoluzione della malattia. Un piccolo aggregato cellulare, inizialmente dipendente dal continuo reclutamento di cellule dalla circolazione, può maturare fino a sostenere localmente attivazione delle cellule B, differenziazione in plasmablasti e produzione anticorpale. Nel frattempo, l’interazione tra cellule immunitarie, fibroblasti, endotelio e matrice extracellulare può modificare stabilmente l’ambiente tissutale.
Oggi la loro esistenza non è in discussione, ma studiarle rimane difficile. All’istologia e all’immunoistochimica si sono aggiunte immunofluorescenza multiplex, citometria, single-cell RNA sequencing, trascrittomica spaziale e tecniche di imaging tridimensionale. Questi strumenti permettono di vedere non soltanto l’aggregato, ma la disposizione delle cellule e parte della loro attività molecolare. Resta però difficile stabilire quanto una TLS sia matura, stabile e realmente funzionante e, soprattutto, seguirne le trasformazioni nel tempo.
L’immunità innata contribuisce in modo determinante all’avvio di questa trasformazione. Il riconoscimento persistente di antigeni, segnali di danno o componenti microbiche induce citochine e chemochine che richiamano e organizzano progressivamente le cellule dell’immunità adattativa. Recettori dell’immunità innata, interferoni e mediatori quali CXCL13, CCL19 e CCL21 partecipano, in combinazioni diverse secondo il tessuto e la malattia, alla costruzione della nicchia. L’esito finale non dipende da un’unica popolazione cellulare, ma da una cooperazione progressiva fra sistemi inizialmente distinti. Anche qui l’immunologia si complica appena si approfondisce ( Zhao R et al. Immunol Rev 2025).
La stessa organizzazione può produrre conseguenze opposte. Nelle infezioni e nel cancro, una risposta locale ben strutturata può migliorare il controllo dell’antigene e sostenere memoria e immunità protettiva. In altre condizioni, le TLS possono mantenere la produzione di autoanticorpi, favorire la sopravvivenza di cloni patologici e contribuire all’infiammazione cronica, al danno tissutale e alla fibrosi. Non esiste quindi una TLS intrinsecamente buona o cattiva. Il significato dipende dal tipo di risposta che viene organizzata, dal tessuto, dal grado di maturazione e dalla possibilità di spegnerla quando non serve più ( Guillaume S M et al. Immunol Rev 2025).
Questo modifica anche il modo di interpretare l’evoluzione delle malattie immunomediate. Una patologia inizialmente sostenuta da cellule attivate in periferia può diventare progressivamente compartimentalizzata. A quel punto ridurre l’afflusso di nuove cellule o controllare l’infiammazione sistemica potrebbe non essere più sufficiente, perché il tessuto ha ormai acquisito una propria architettura immunologica. La malattia non è necessariamente diventata indipendente dal resto dell’organismo, ma può aver raggiunto un grado di autonomia locale che ne favorisce la persistenza e rende meno prevedibile la risposta ai trattamenti convenzionali.
Per il clinico, conoscere presenza, sede, composizione e grado di maturazione delle TLS non significa soltanto immaginare nuovi bersagli terapeutici. Queste informazioni possono contribuire a comprendere la fase biologica della malattia, il rischio di evoluzione, la prognosi e una risposta terapeutica altrimenti difficile da spiegare. Nei tumori, per esempio, TLS mature possono avere valore prognostico e predittivo della risposta all’immunoterapia; nelle malattie autoimmuni possono indicare che una parte dell’attività immunitaria si è ormai stabilizzata nel tessuto. Prima di modificare la terapia, dunque, le TLS possono modificare la nostra lettura della malattia.
Anche le possibilità terapeutiche si complicano. In alcuni contesti oncologici si tenta di favorire la formazione di TLS mature per rafforzare la risposta antitumorale; nelle malattie autoimmuni o infiammatorie croniche l’obiettivo potrebbe essere esattamente opposto. Sono allo studio interventi diretti contro chemochine, citochine, recettori e segnali stromali necessari alla formazione o al mantenimento delle TLS. Ma colpire un singolo mediatore potrebbe non bastare in una rete biologica ridondante e ormai stabilizzata.
Le terapie cellulari introducono un livello ulteriore. Le CAR-T non rappresentano soltanto una modalità più energica di colpire CD19, bersaglio raggiungibile anche con alcuni anticorpi monoclonali. Sono una piattaforma modificabile: secondo l’antigene scelto, possono dirigersi contro differenti stadi della linea B e, almeno teoricamente, raggiungere anche popolazioni più avanzate della differenziazione anticorpo-secernente. Possono inoltre espandersi nell’organismo e produrre una deplezione più profonda e prolungata rispetto ai biologici convenzionali. Rimane però da comprendere quanto efficacemente raggiungano compartimenti tissutali protetti, se riescano davvero a disarticolare TLS mature e se eliminare le cellule patologiche equivalga a smantellare la nicchia che potrebbe permetterne la ricomparsa. Non è necessariamente la stessa cosa (Li YR et al. Mol Ther 2026).
Queste terapie non rientrano (per ora) nelle competenze abituali dell’allergologo e, per molte indicazioni, si trovano ancora in una fase iniziale. Le TLS interessano tuttavia pienamente l’immunologia clinica, perché mostrano quanto sia difficile studiare una risposta immune quando questa cambia organizzazione nel tempo. Anche la classificazione è problematica: non ogni aggregato è una TLS, non ogni TLS contiene un centro germinativo funzionante e la presenza di plasmacellule non dimostra automaticamente una produzione anticorpale stabile e autonoma. La difficoltà non consiste più nello stabilire se le TLS esistano, ma nel capire che cosa stia facendo quella particolare struttura in quel particolare paziente.
Per il clinico il messaggio finale non è semplice, e forse proprio per questo è utile. La risposta immunitaria non è una struttura immobile, definita una volta per tutte all’esordio della malattia. Può spostarsi, organizzarsi, acquisire nuove relazioni con il tessuto e diventare progressivamente più difficile da interrompere. Comprendere queste trasformazioni richiede tecniche sofisticate, studi longitudinali e anche una certa prudenza: una bella immagine istologica non racconta ancora tutta la storia.
Le TLS ci ricordano ancora una volta che, quando l’immunologia sembra finalmente ordinata, probabilmente non l’abbiamo osservata abbastanza a lungo.
