Sintesi e commento in italiano a cura della Dott.ssa Anna Perino
Abstract
La crescita esponenziale dei mezzi di precisione diagnostica, incluse le tecnologie omic, la diagnostica molecolare, il sofisticato editing genetico e epigenetico, l’imaging e le nanotecnologie e la possibilità di accesso del paziente a trattamenti estensivi hanno prodotto una vasta quantità di dati oggettivi che permettono una approfondita caratterizzazione della malattia. Sono stati identificati nuovi endotipi di malattia per svariate malattie allergiche e attivata una graduale transizione da descrizione della malattia basata sui sintomi all’identificazione di biomarkers, alle intricate vie patogenetiche e metaboliche. Di conseguenza, la tassonomia attuale è stata revisionata per una migliore categorizzazione. Questo Position Paper di European Academy of Allergy and Clinical Immunology risponde a questa sfida e fornisce una moderna nomenclatura delle malattie allergiche che rispetta le iniziali classificazioni dell’inizio del XX secolo. Le reazioni di ipersensibilità descritte originariamente da Gell e Coombs sono state estese in nove differenti tipi che comprendono quelli mediati da anticorpi (I-III), quelli cellulo mediati (IV a-c), i meccanismi tessutali (V e VI) e quelli da risposta diretta a composti chimici. I tipi I e III sono legati a condizioni cliniche classiche e di nuova descrizione. Le reazioni di tipo IV a-c sono specificate e dettagliate in accordo con le attuali conoscenze delle risposte di tipo T1, T2 e T3. Le reazioni di tipo V e VI coinvolgono i difetti di barriera e la disregolazione immunologica indotta dal metabolismo, mentre le risposte dirette cellulari e infiammatorie ad agenti chimici sono incluse nel tipo VII. E’ da notare che svariate combinazioni di tipi misti possono presentarsi nel contesto clinico. La rilevanza clinica dell’approccio attuale nella pratica allergologica sarà presentata in un altro articolo che seguirà con lo scopo di dimostrare la rilevanza nella pratica clinica dove vari endotipi possono sovrapporsi e evolvere nel corso della vita
Riassunto
Durante le ultime due decadi, l’elevato flusso di tecnologie e l’analisi degli insiemi di dati multi-omics hanno contribuito significativamente ad aumentare la risoluzione nell’identificare i fattori scatenanti ed i meccanismi patogenerici delle malattie. Inoltre, l’introduzione della medicina di precisione, i concetti di endotipi di malattia, genotipi, teratipi e regiotipi hanno contribuito a stratificare i pazienti sulla base di meccanismi di malattia al fine di ottimizzare la gestione delle malattie allergiche. L’intelligenza artificiale (AI) e il machine learnig sono emersi come potenti strumenti per l’analisi di set di dati complessi forniti dai nuovi strumenti di diagnostica di precisione, identificando modelli che possono non essere facilmente individuati da ricercatori umani.
Nel contesto delle malattie allergiche, AI può potenzialmente supportare la caratterizzazione non biased dei pazienti in base ai loro endotipi e prevedere con maggiore precisione quelli che possono rispondere (o no) a interventi mirati o a immunoterapie modulanti. Scoprendo nuovi biomarcatori con individuazione di sottogruppi di pazienti con profili immunologici distinti, L’IA può facilitare lo sviluppo di strategie terapeutiche personalizzate (biologici, immunoterapia allergenica con piccole molecole e altri interventi immunomodulatori), migliorando in definitiva gli effetti sul paziente e raggiungendo modificazioni della malattia e una prevenzione finalizzata.
Dopo questo inizio sulle reali potenzialità future, si fa una breve storia della nomenclatura delle malattie allergiche partendo dalla prima definizione di von Pirquet nel 1906, alla definizione di ipersensibilità di Gell e Coombs e alla loro classica suddivisione delle reazioni di ipersensibilità nei quattro tipi, implementati in seguito in base alle cellule chiave coinvolte.
Il tipo IV è quindi stato suddiviso quindi in:
- IV a (tipo T1 mediato da Th1, IFN-gamma e macrofagi)
- IV b (tipo T2 mediato da Th2 IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, Il-311, eosinofili, mastociti e basofili)
- IV c (T3 I mediato da Th17, Il-17, IL-22, Il-23 e neutrofili).
In questa nuova nomenclatura i tipi di reazione sono diventati 7 con i nuovi tipi V, VI, VII oltre ai precedenti presi approfonditamente in esame uno per uno (Tipo I,II, III, IV a,b,c) descritti accuratamente in una tabella e quindi studiati separatamente uno per uno, il tutto difficilmente riassumibile e facilmente consultabile.
Si aggiungono quindi:
- Tipo V (epiteliale) con difetti della barriera epiteliale e leaky junctions, dovute ad alterazioni delle cellule residenti (muscolatura liscia, ghiandole mucose) immunomodulate da allarmine, TSLP, IL-25, Il-33 che possono determinare rinite allergica, rinosinusite cronica, FPIES, EoE, malattia celiaca
- Tipo VI (metabolico) con immunodisregolazione metabolica e alterazione dei metaboliti del microbiota che sfociano in obesità e asma e disordini causati da istamina
- Tipo VII da risposta cellulare diretta e infiammatoria alle sostanze chimiche che causano AERD e reazioni idiosincrasiche
Le scoperte chiave considerate in questa nuova classificazione includono il ruolo di sottoinsiemi delle cellule T, la scoperta dei meccanismi innati delle risposte non-T2 nel rimodellamento dei tessuti e nella cronicità, il ruolo delle esacerbazioni indotte da virus, la disfunzione della barriera epiteliale, lo studio dei rapporti tra sistema immunitario e metabolismo e le sue conseguenze sulla polarizzazione immunitaria che contribuiscono alle risposte allergiche.
Si può verificare una combinazione di diverse reazioni di ipersensibilità, come la combinazione di reazioni miste di tipo I, tipo IV b, tipo V e tipo VI contemporaneamente. Inoltre, si può avere una possibile distorsione tra differenti tipi di ipersensibilità di tipo IV in presenza di infezioni batteriche, virali o fungine sovraimposte a infiammazioni di tipo 2 a livello di cute, polmone e vie aeree superiori.
Questo approccio endotipo-guidato può portare allo sviluppo di nuovi strumenti diagnostici, di migliori strategie terapeutiche e di una migliore gestione delle malattie allergiche. Queste strategie includeranno nuovi biologici, forme più efficaci di AIT, trattamenti mirati per riequilibrare il microbiota come pure migliorare le esposizioni ambientali allo scopo di ridurre il rischio di allergie.
L’obiettivo finale è quello di una gestione dei singoli pazienti in base alle loro risposte immunitarie specifiche, alla sensibilità agli allergeni ed altri fattori, compreso l’individuo in toto, l’ esposoma e il metaesposoma.
Commento
Questo ultimo Position Paper di EAACI focalizzato sulla nuova nomenclatura da adottare per le reazioni di ipersensibilità, parte dalle nuove possibilità offerte in questo campo da AI e dal machine learning e percorrendo la strada a ritroso ci riporta ai primi studi sull’allergia dall’inizio del 1900 con le difficoltà di definizione e classificazione di questo tipo di reazioni che hanno meccanismi patogenetici complessi e intricati.
La classificazione delle reazioni di Gell e Coombs che include allergia e autoimmunità, risale al 1963 e ci accompagna da sempre.
A fine anni ’90 è stata implementata da Pichler con una ultriore suddisione delle reazioni di tipo IV in a, b e c a seconda del tipo cellulare prevalente nella reazione.
Questa nuova categorizzazione è ancora imperniata su quelle definizioni ma implementata da nuovi tipi di reazioni cioè V,VI e VII e impostata in base alle nuove conoscenze sui meccanismi patogenetici e quindi si passa da una diagnostica basata sui fenotipi a quella basata sugli endotipi. E quindi in queste pagine (non poche) si passa dai primi passi della scienza allergologica al coinvolgimento dell’AI con un notevole salto nel futuro.
Questa nuova nomenclatura quindi si propone alcuni punti:
- Caratterizzazione delle malattie attraverso tecnologie all’avanguardia
- Transizione dalla diagnosi focalizzata sui sintomi alla diagnosi focalizzata sui biomarcatori
- Revisione della tassonomia della malattia per una migliore categorizzazione
- Classificazione estesa delle reazioni di ipersensibilità
Il tipo V e VI di nuova introduzione si basano su meccanismi tessutali (epiteliali e metabolici) e il tipo VII come risposta diretta a sostanze chimiche.
Tutti i tipi di reazione sono riassunti in una completa tabella con i sintomi clinici, i tipi di cellule coinvolte, i mediatori e i tipi di eventi patologici che determinano, in cui si nota chiaramente come più meccanismi possano essere coinvolti e come diversi tipi di reazioni possano essere presenti nella stesse manifestazioni cliniche.
L’articolo completo e ricco di illustrazioni che spiegano anche visivamente tutte le reazioni, ci costringe ad interpretare in un nuovo modo le reazioni ipersensibilità. Alcuni concetti sono ormai chiari da tempo come i difetti di barriera e l’importanza delle alterazioni metaboliche (come asma e obesità) e della immuno disregolazione dovuta ai metaboliti del microbiota a cui diamo una casa in cambio di vitamine e altri prodotti e che quindi interferisce sul nostro stato di benessere e di malattia.
Le spiegazioni delle singole reazioni in fini particolari e con le illustrazioni commentate a fondo sono anche un bel ripasso di quanto anche già sappiamo ma ci costringono a vedere le patologie di ipersensibilità con un’altra ottica e con un coivolgimento diverso.
Questo nuovo approccio si basa su meccanismi di malattia e endotipi piuttosto che su fenotipi e migliora la comprensione del legame tra diverse malattie (allergiche) che possono coesistere in un individuo, simultaneamente o in diversi momenti della vita umana.
L’approccio alla nomenclatura delle allergie cerca di spostare il campo verso la medicina di precisione e la medicina personalizzata con l’obiettivo finale della gestione dei singoli pazienti in base alle loro specifiche risposte immuni, sensibilità agli allergeni ed altri fattori, compresi esposoma e metaesposoma.
Dal punto di vista clinico pratico per ora forse non cambia molto ma questa nuova visione ci può aiutare a dipanare quei casi complessi in cui sono coinvolte più cause, anche se lo studio degli endotipi non è alla portata di tutti e per ora l’IA non è ancora parte integrante della pratica quotidiana dove il contatto personale, l’ascolto attivo e il dialogo sono ancora la parte fondante di una corretta pratica allergologica.
Gli autori stessi si propongono di studiare e riportare i risvolti clinici di questa nuova visione in altri articoli e così concludono “questo lavoro continuerà a fornire dati per la pratica clinica, che confluiranno in articoli di follow-up. Oltre al modello lineare mostrato in questo articolo, gli endotipi misti saranno presentati e discussi criticamente perché molti individui possono esprimere più di un endotipo sovrapposto, che può essere un processo dinamico per tutta la loro vita”.
Per noi clinici sarà un nuovo sforzo sul campo, ma ci aprirà nuove modalità di intervento su pazienti allergici di particolare complessità……finché forse non saremo sostituiti tout court dall’Intelligenza Artificiale!
Nota: l’articolo è free in sola lettura senza possibilità di download e di stampa. E’ disponibile anche un webinar esplicativo su hub.eaaci.org
