Sintesi e commento in italiano a cura della Dott.ssa Anna Perino
Melba Muñoz, Lea Alice Kiefer, Manuel P. Pereira, Mojca Bizjak, Marcus Maurer – Current Allergy and Asthma Reports September 2024;24:457–469
Abstract
Scopo del lavoro. L’orticaria cronica inducibile (CIndU) rappresenta un gruppo di malattie di lunga durata e di difficile gestione, caratterizzate da eruzioni pomfoidi ricorrenti e angioedema indotte da fattori scatenanti definiti. In questa rassegna, affrontiamo le recenti scoperte sulla patogenesi, la diagnosi e il trattamento della CIndU e discutiamo i nuovi potenziali bersagli che potrebbero portare allo sviluppo di terapie più efficaci per i pazienti affetti da CIndU.
Recenti progressi. Negli ultimi decenni sono stati registrati significativi progressi nella comprensione della sua patogenesi. Nuove misurazioni degli outcome riferiti dal paziente specifiche per la CIndU consentono una valutazione più accurata e migliore dei pazienti.
Sintesi.La CIndU è una malattia difficile da trattare che compromette fortemente la qualità di vita dei pazienti affetti. I test di provocazione consentono di diagnosticare i sottotipi di CIndU. L’unico trattamento autorizzato e raccomandato per la CIndU sono gli antistaminici H1 non sedativi di seconda generazione, che in molti casi però non sono efficaci. L’uso off-label di omalizumab è stato valutato in tutti i tipi di CIndU con risultati complessivamente buoni. Le promettenti terapie emergenti attualmente studiate nell’orticaria cronica spontanea stanno aprendo la strada a nuovi trattamenti per la CindU.
Riassunto
L’orticaria (CU) è caratterizzata dalla comparsa di reazioni pomfoidi pruriginose ricorrenti, di angioedema o di entrambi in risposta a fattori scatenanti specifici, definiti e riproducibili. Questi fattori scatenanti sono fisici o chimici e comprendono attrito, pressione, freddo e caldo, esposizione solare, vibrazioni, attività che inducono la sudorazione, contatto con sostanze orticariogene e acqua
La CIndU si distingue dalle altre forme di CU per il fatto che i pomfi e l’angioedema si verificano in genere solo dopo l’esposizione a questi fattori scatenanti e non spontaneamente.
La prevalenza della CIndU è stimata intorno allo 0,5%. I recenti sviluppi sulla conoscenza della CIndU includono l’identificazione di vie patogenetiche, nuovi trattamenti in fase di sperimentazione clinica e l’uso questionari per la valutazione clinica dei pazienti. Nell’articolo sono presi in considerazione gli aspetti patogenetici e clinici delle varie forme di orticaria indotta, la descrizione accurata della singole forme e le possibilità diagnostico/terapeutiche ma con particolare interesse verso lo studio della patogenesi.
Nuove prospettive sulla patogenesi della CIndU
La patogenesi della CIndU è al centro di numerosi studi recenti e in corso. I meccanismi patogenetici coinvolti nell’orticaria cronica spontanea (CSU) sembrano svolgere un ruolo importante anche nella CIndU. L’attivazione e la degranulazione dei mastociti (MC), insieme al conseguente rilascio di istamina e altri mediatori infiammatori, sono i fattori chiave dello sviluppo delle lesioni cutanee della CIndU. Uno studio recente ha confermato che i MC sono indispensabili per lo sviluppo del dermografismo sintomatico (SD) e dell’orticaria da freddo (ColdU). Un singolo trattamento con barzolvolimab, un anticorpo monoclonale anti-KIT che riduce i MC, ha abolito completamente i sintomi nei pazienti con SD e ColdU (orticaria da freddo).
Inoltre, è stato ipotizzato che l’attivazione autoallergica dei MC mediata dalle IgE sia responsabile dello sviluppo dei segni e dei sintomi della SD, della ColdU, dell’orticaria solare (SolU) e dell’orticaria colinergica (CholU). Lo sviluppo di wheals in risposta all’attrito cutaneo che caratterizza SD è stato dimostrato essere trasferibile mediante studi di trasferimento passivo di siero.
È stato anche proposto che autoantigeni sintetizzati de novo (autoallergeni) possano essere innescati da fattori fisici o ambientali, come il freddo, e successivamente rilevati dalle IgE legate ai mastociti cutanei che portano alla degranulazione nei pazienti affetti da ColdU.
Nella SolU, le modifiche molecolari di un cromoforo putativo da parte delle radiazioni elettromagnetiche solari potrebbero produrre un’attivazione dei mastociti IgE-dipendente. Esperimenti di trasferimento passivo hanno anche dimostrato lo sviluppo di reazioni dopo l’esposizione ai raggi UV in pelle sana precedentemente iniettata con siero di pazienti SolU. Il sudore autologo e il whealing indotto dal siero nei pazienti affetti da CholU, così come il rilascio di istamina da parte dei basofili, suggeriscono che alcuni pazienti affetti da CholU potrebbero avere un’allergia di tipo IgE-mediata al proprio sudore (o meglio all’antigene della Malassentia globosa del sudore).
La sovraespressione del recettore delle IgE, FcεRI, sui basofili, osservata nei pazienti con CIndU indipendentemente dal sottotipo, è paragonabile all’espressione riscontrata nei pazienti con CSU. Inoltre, l’attivazione dei basofili è aumentata nei periodi intercritici nei pazienti con CIndU rispetto a quella dei controlli sani. Complessivamente, queste evidenze indicano che i mastociti cutanei e le IgE svolgono un ruolo importante nella patogenesi della CIndU. Inoltre, esistono prove dirette e indirette del rilascio di istamina mediante analisi in vivo e in vitro in tutti i tipi di CIndU.
Sono poi approfonditi i possibili meccanismi patogenetici dei singoli sottotipi e si sofferma in particolare sul dermografismo, il sottotipo più frequente. Nel dermografismo il prurito e la forma a striscia delle lesioni cutanee si sviluppano di solito da 1 a 5 minuti dopo l’applicazione di forze sulla pelle, come accarezzare, grattare, sfregare o strofinare. Il prurito e i pomfi durano di solito circa 30 minuti, ma possono verificarsi molto frequentemente con conseguente forte compromissione della QoL dei pazienti. Studi recenti hanno dimostrato che il microbioma intestinale dei pazienti affetti da SD è squilibrato: i batteri benefici, soprattutto quelli che producono acidi grassi a catena corta come i Verrucomicrobia phylum e la famiglia delle Ruminococcaceae, nonché la diversità alfa, sono diminuiti, mentre i batteri patogeni putativi, come gli Enterobacteriales, sono aumentati nei pazienti affetti da SD. Subdoligranulum e Ruminococcus bromii sono stati suggeriti come promettenti biomarcatori diagnostici della SD. Recentemente sono state riportate nuove varianti come il dermografismo esacerbato da cibo (senza un cibo specifico) o anche da esercizio fisico con complicazioni di tipo diagnostico.
Per ogni tipo di orticaria inducibile sono indicati singolarmente i test idonei e possibilmente riproducibili.
Dal punto di vista terapeutico evitare i fattori scatenanti è l’opzione cardine ma spesso è difficoltosa e peggiora la qualità di vita. Come preventivo si usano gli antistaminici, che però non sempre sono efficaci. L’omalizumab (off label) ha dato risultati positivi, come pure il mepolizumab, il benralizumab e il barzolvolimab (inibitore del recettore kit dei mastociti) ma questi biologici sono ancora in fase di studio e su pochi pazienti e non tutte le forme di CIndU rispondono allo stesso modo. In gruppi di casi o in casi singoli si sono visti miglioramenti dell’orticaria da freddo con antibiotici tipo penicillina e doxiciclina con meccanismo sconosciuto.
Gli autori concludono che solo con una migliore conoscenza dei meccanismi patogenetici, con sviluppo di nuovi farmaci e il monitoraggio continuo di questi pazienti si possa venire incontro alle necessità delle persone affette, spesso con qualità di vita molto ridotta.
Commento
Questo articolo molto completo pubblicato qualche mese fa, oltre ad essere molto utile dal punto di vista pratico e immunologico è anche un ricordo di Marcus Maurer , esperto di orticaria a livello mondiale deceduto improvvisamente nell’estate scorsa.
Questa review (vale la pena di leggerla integralmente) rappresenta un importante ripasso di quelle forme di orticaria che in un discreta percentuale accompagnano l’orticaria cronica spontanea (si calcola circa il 10%) o si presentano separatamente e che rappresentano un problema allergologico importante sia di tipo diagnostico/terapeutico che comunicativo per quanto la percentuale sia modesta. (vedi anche Bizjak M. Frontiers in Allergy 2024).
L’articolo, oltre all’importanza pratica ci introduce in nuove scoperte sulla patogenesi di queste forme anche se in gran parte i mastociti e le IgE con i loro recettori restano gli attori fondamentali.
Alla base della diagnosi di CIndU c’è una accurata anamnesi che non sempre può essere corroborata da test riproducibili che richiedono personale addestrato (i test non sono sempre esenti da effetti collaterali) e tempo. Inoltre si sa per esperienza che anche i challenge più accurati risentono di condizioni personali e ambientali che spesso inficiano il risultati; in circa un terzo dei casi il test è negativo e va poi ripetuto.
Dal punto di vista della comunicazione non è sempre facile spiegare al paziente che cos’è un’orticaria fisica (spesso il linguaggio non verbale di chi ci sta davanti mostra una certa sorpresa, incertezza e quasi incredulità) e quali sono le misure da adottare cioè essenzialmente evitare l’agente scatenante. In particolare nell’orticaria da freddo bisogna sottolineare l’importanza di evitare cibi e bevande molto fredde per la possibilità di reazioni generalizzate.
Il paziente (sempre un po’ incredulo…) vuole anche sapere il perché della patologia sempre difficile da spiegare tanto più che talvolta alcune di queste forme possono coesistere e presentare sia eventi apparentemente spontanei che sintomi scatenati da uno o più trigger fisici nonché presentare anche CSU.
Questi fattori rendono più difficile la diagnosi e peggiorano la qualità di vita di chi ne è affetto. I pomfi o l’angioedema nella maggior parte dei casi si sviluppano solo nella regione esposta allo specifico trigger ma raramente possono coesistere sintomi sistemici, come broncospasmo, ipotensione, perdita di coscienza, edema delle pareti intestinali (l’anafilassi è riportata nell’orticaria da freddo, da pressione, solare, acquagenica e colinergica).
La situazione comunque è spesso debilitante o anche solo imbarazzante ma ne va di mezzo la qualità di vita e sarebbe utile monitorare l’andamento dei sintomi con questionari idonei e viste regolari oltre a utilizzare i farmaci adatti (abbastanza limitati per ora).
Il paziente in genere viene dall’allergologo convinto di avere un’allergia ed è difficile introdurre il concetto ad esempio di orticaria da pressione o di dermografismo e naturalmente bisogna sfatare l’dea dell’allergia alimentare.
Sono tutte situazioni complesse che richiedono una comunicazione chiara e semplice ma ovviamente time consuming e ben note agli allergologi sul campo.
Dal punto di vista del trattamento si utilizzano routinariamente gli antistaminici che In una discreta percentuale di casi funzionano, in altri si è dimostrato efficace l’omalizumab (off label) mentre sono allo studio farmaci biologici ad hoc che si presentano promettenti, ma ancora da approfondire nelle singole forme cliniche.
Come al solito, all’allergologo viene richiesta, oltre alla competenza specifica, molta attenzione (il solito ascolto attivo), molta pazienza e notevoli capacità comunicative anche per evitare che il paziente inizi una spirale di visite che in molti casi riescono solo a prolungare le liste d’attesa.
Essere convincenti su concetti inusuali non è sempre facile … ma forse in questi casi il web con le sue immagini ci aiuta. Anche ChatGPT dà risposte corrette sull’argomento…. e consiglia sempre di consultare un medico!
