Placebo-Controlled Histamine Challenge Disproves Suspicion of Histamine Intolerance

― 31 Marzo 2024

Sintesi e commento in italiano a cura della Dott.ssa Anna Perino

Abstract

BACKGROUND: L’intolleranza all’istamina (HIT) viene frequentemente diagnosticata in pazienti polisintomatici con sintomi altrimenti inspiegabili.

OBIETTIVI: Escludere la HIT mediante un test di scatenamento in singolo cieco controllato istamina contro placebo (SBPCHC), studiare le caratteristiche cliniche dei pazienti con challenge positivo ed esaminare la predittività della HIT mediante biomarcatori.

METODI:  SBPCHC è stato eseguito in 59 pazienti con sospetta HIT. Si paragonavano quindi  l’anamnesi e i dati clinici, compreso il dosaggio della diaminossidasi  sierica (DAO) e le dimensioni del test cutaneo all’istamina dei pazienti con SBPCHC positivo rispetto a quelli con SBPCHC negativo

RISULTATI: i pazienti erano prevalentemente donne di mezza età (84,7%). Tre quarti avevano riferito un miglioramento, ma mai la risoluzione dei sintomi durante una dieta a basso contenuto di istamina. La provocazione  con  istamina è risultata sicura; solo 1 paziente è stato trattato con antistaminici.

Trentasette pazienti (62,7%) hanno manifestato sintomi dopo il placebo. La HIT è stata esclusa in 50 pazienti (84,7%). I sintomi oggettivi si sono verificati in 4 dei 59 casi (6,8%) dopo la somministrazione di istamina ma non di placebo. A questi casi è stata diagnosticata una “plausibile HIT” perché non si potevano escludere le reazioni casuali.

 Ad altri 5 pazienti (8,5%) è stata diagnosticata una “possibile HIT” dopo un’analisi dettagliata caso per caso. I pazienti con HIT plausibile/possibile avevano riportato più sintomi gastrointestinali  (P = .01), ma una risposta alla dieta paragonabile e un’uguale risposta  al prick test cutaneo all’istamina paragonati a quelle dei pazienti senza HIT.

L’attività sierica della DAO tendeva a essere inferiore nei pazienti con HIT (P = .08), ma era molto variabile in quelli senza HIT, limitando il suo valore come biomarcatore.

CONCLUSIONI: La SBPCHC  smentisce la HIT nella maggior parte dei pazienti. Sono comunque  necessari test controllati contro placebo, poiché le reazioni al placebo sono risultate frequenti. I sintomi gastrointestinali dopo l’assunzione di cibo e la riduzione dei livelli di DAO sono marcatori di HIT; tuttavia, la specificità non è sufficiente per porre una diagnosi.

Riassunto

Circa il 10%-20% della popolazione occidentale lamenta una possibile ipersensibilità alimentare. Nell’80%-90% dei casi, i test cutanei, la determinazione delle IgE specifiche e la somministrazione non confermano questo sospetto.

I pazienti con sintomi  altrimenti inspiegabili e i loro professionisti della salute spesso attribuiscono tali sintomi alla presenza di istamina nella normale dieta quotidiana, facendo supporre di soffrire di intolleranza all’istamina (HIT). I dati disponibili sulla HIT sono scarsi, obsoleti e privi di affidabilità scientifica. Si è ipotizzata una prevalenza che va dall’1% al 3%, ma non è mai stata dimostrata.

Dosi elevate di istamina per via endovenosa provocano sintomi oggettivi  a tipo anafilattico e dolore addominale come tipicamente nella sindrome sgombroide ora ben conosciuta e limitata a rari casi di cattiva conservazione del pesce (nonostante la legislazione) con trasformazione di istamina ad istidina per il carico batterico.

Mentre il contenuto di istamina è importante per la sindrome sgombroide, altre amine biogene sembrano potenziare la tossicità dell’istamina.

 Si ipotizza che la HIT possa essere il risultato di uno squilibrio tra l’accumulo di istamina dal cibo e la diminuzione dell’attività degli enzimi che la  degradano. I pazienti che sospettano di avere una HIT spesso riferiscono sintomi gastrointestinali e altri sintomi simili a quelli di un’allergia per i quali non sono state trovate altre spiegazioni mediche.

Sebbene l’interesse per la HIT sia aumentato negli ultimi anni, le prove scientifiche su come diagnosticare questa condizione  sono scarse.

Molti pazienti e medici diagnosticano la HIT solo in base all’anamnesi e alla risposta a una dieta a basso contenuto di istamina. Tuttavia, l’elenco di alimenti ricchi di istamina è molto ampio , non sempre il contenuto di istamina negli alimenti è valutato  scientificamente e può anche variare notevolmente a seconda della maturazione, del tempo di conservazione e dalla lavorazione del cibi incriminati. È stato ipotizzato che altri alimenti rilascino istamina sulla base di risultati in vitro ottenuti sui basofili. Una persona media consuma quotidianamente vari alimenti contenenti istamina rendendo difficile la diagnosi a partire dall’anamnesi del paziente.

Le diete sono di aiuto limitato nel chiarire la causalità a causa del loro forte effetto placebo. Oltre al contenuto di istamina, altri fattori (ad esempio la conservazione, altre ammine biogene e fattori psicosomatici) possono influenzare la tolleranza alimentare e spiegare gli eventuali effetti benefici di una dieta specifica.

Si ritiene che la HIT derivi da una ridotta attività degli enzimi istamino-degradanti diamina ossidasi (DAO) e istamina-Nmetiltransferasi (HMT). La DAO sierica può essere misurata mediante immunoassay anche se gli studi sull’associazione tra DAO e HIT sono controversi.

 I test controllati contro  placebo sono il gold standard per la diagnosi di ipersensibilità  ad alimenti per cui gli autori hanno cercato di indagare l’esito e la sicurezza di un challenge in singolo cieco, controllato contro placebo con istamina (SBPCHC) in pazienti con una storia di  sospetta HIT  su base anamnestica.

Il test  di scatenamento è stato condotto  su 59 pazienti dopo accurati accertamenti allergologi  e non, esecuzione di prick test all’istamina  con valutazione delle dimensioni del pomfo  e in seguito ospedalizzati per il test di scatenamento.

Il tè alla menta piperita è stato utilizzato come placebo con intervalli di osservazione di 2 ore.

Due pazienti hanno ricevuto due volte il test con placebo a causa di sintomi gravi riferiti, come dispnea, forte mal di testa e crampi addominali, durante il primo test con placebo. Nei  tre giorni successivi è stata somministrata l’istamina

Per la provocazione con il vero, sono stati somministrati 5 ml, 10 ml e 15 ml di soluzione di istamina cloridrato all’1%, preparata  in laboratorio corrispondenti a 30 mg, 60 mg e 90 mg di istamina rispettivamente, sempre in soluzione di te verde.

La quantità di istamina utilizzata per il test è molto più alta di quella normalmente consumata da un adulto che mangia prodotti alimentari nel rispetto dei limiti di legge, ma è inferiore a quella necessaria per evocare sintomi tipo quelli della sindrome sgombroide.

I test  sono stati considerati come test di allergia alimentare e valutati secondo le linee guida EAACI.

La provocazione con istamina è risultata sicura, senza reazioni gravi.

Non è stata provocata ipotensione o riduzione della saturazione periferica di ossigeno. Nessun paziente ha ricevuto adrenalina. Solo 1 paziente con diarrea ha ricevuto un antistaminico, mentre per il resto dei pazienti i sintomi si sono risolti senza terapia.

I test  di scatenamento erano stati considerati  positivi se si presentavano segni oggettivi (vampate e diarrea) dopo il test con il vero e  assenza di sintomi oggettivi dopo il placebo.

Dall’analisi dei risultati risultano tre tipi di pazienti:

  • pazienti  con “possibile HIT” che presentavano sintomi oggettivi dopo la provocazione con istamina e solo lievi sintomi soggettivi dopo provocazione con placebo e in 2 pazienti con sintomi soggettivi solo all’istamina. In questi pazienti, i sintomi/reazioni corrispondevano alla loro anamnesi e spesso aumentavano di gravità con l’aumento della dose di istamina (5 pazienti) dopo analisi dettagliata caso per caso
  • pazienti con “plausibile HIT”  che presentavano sintomi oggettivi dopo provocazione con istamina e nessun sintomo dopo placebo (4 pazienti)
  • pazienti senza HIT (50)

Si parla di HIT plausibile   e non certa  in quanto non si può escludere completamente un fatto casuale.

A conoscenza degli autori , questo è il più grande e conclusivo studio che dimostra che la diagnosi di HIT può essere esclusa dal test di provocazione nella maggior parte dei pazienti che si ritiene soffrano della patologia. Questi pazienti erano già  stati sottoposti a restrizioni dietetiche estese e prolungate prima  che la HIT venisse esclusa,  riducendo la loro qualità di vita.

 L’alto tasso di reazioni al placebo (62,7%) è un altro importante risultato dello studio.

 Questo rende impossibile escludere le reazioni che  appaiono per caso quando si utilizzano solo 1 vero e 1 placebo e confermare l’esistenza della HIT nei pazienti studiati.

Si conclude che tuttavia sono necessari ulteriori studi  in doppio cieco, possibilmente più ampi nonostante le difficoltà sia operative che di costi.

Commento

Bisogna ammettere che un articolo del genere mancava nelle nostre valutazioni sulla utilità delle varie diete povere di istamina presentate negli anni e in genere anche scarsamente supportate da studi sulla  reale quantità di istamina contenuta  nei vari alimenti e su  come altri elementi interferiscano  sulla sua presenza quali freschezza dell’alimento, tipo  e durata  della conservazione.

Soprattutto è importante  in un momento in cui diete povere di istamina vengono proposte (con tanto di elenco di alimenti da evitare)  anche  nei PS dopo un  rapido passaggio di pazienti con reazioni cutanee acute e senza storie pregresse, compresi bambini piccolissimi che quasi sicuramente andrebbero studiati in modo diverso.

E’ vero che i pazienti vogliono  conoscere la causa dei loro sintomi e che le diete povere di istamina sono state proposte in varie linee guida per l’orticaria cronica (citando fonti bibliografiche che si riproponevano di bibliografia in bibliografia  senza poter giungere alla definizione di una vera dieta  povera di istamina). Di conseguenza, proporre una  possibile soluzione rappresenta un facile escamotage alla portata di tutti  e una speranza per il paziente.

Nella realtà  poi però le diete solo raramente sono efficaci, spesso sono abbandonate dopo breve tempo date le difficoltà che presentano nella quotidianità e talvolta suscitano ulteriore stress. E si spera che il sintomo accusato non sottenda altre patologie.

Lo studio dell’articolo è ben condotto e molto accurato  anche se in singolo cieco  e su un numero non elevato di pazienti e i risultati sono abbastanza eclatanti anche se non inaspettati. Nello studio si sottolinea anche la scarsa affidabilità della DAO sierica che nei casi studiati  non correla con i sintomi e le risposte al test.

Inoltre da alcuni dati di letteratura  risulta che molti dei cibi che noi consideriamo ricchi di istamina non lo siano così tanto e che il problema vada visto anche nell’ottica di un microbiota in grado di trasformare l’istidina (contenuta anche in cibi non esclusi) in istamina e che alcuni pazienti possiedono pattern microbici colonici in grado di amplificarne massivamente la produzione.

Sappiamo tutti che è più facile prescrivere una dieta che approfondire la diagnostica ma sono troppe le situazioni in cui queste diete vengono prescritte (o autoprescritte!)  non sempre si capisce bene da chi o in base a quali esami diagnostici.

Lo studio ha preso in esame pochi casi ma tutti studiati accuratamente prima  del challenge escludendo altre patologie allergiche e non.

Come abbiamo visto la HIT rappresenta anche un importante problema per i gastroenterologi in presenza di dolori addominali anche potenti apparentemente senza causa per cui  anche alcuni gruppi di gastroenterologi  stanno svolgendo studi approfonditi a livello del microbiota colonico. Molto spesso però i disturbi addominali vengono attribuiti ad una allergia alimentare tout court  e il paziente accede direttamente in prima istanza all’allergologo.

Il problema per noi allergologi è sempre pressante con pazienti sempre più convinti di avere un’intolleranza all’istamina anche grazie ai social media.

Questo studio ci dà un motivo in più per dubitare di  tante diete prescritte e per (guarda un po’) porci ulteriori quesiti diagnostici a fronte di tempi sempre più ristretti e di cercare di approfondire ancora di più la diagnostica in assenza di mezzi efficaci. Un dosaggio della DAO anche se con i dubbi presentati può dare un aiuto e magari anche un dosaggio della triptasi nei casi più importanti.

Dalla nostra parte abbiamo la possibilità di usare farmaci ad hoc nel caso di orticaria cronica spontanea resistente agli antistaminici, ma a questa diagnosi bisogna arrivare.

Sembra quindi impossibile che una dieta così impegnativa  possa essere prescritta anche dopo un rapido passaggio in PS per  forme acute che regrediscono dopo trattamento farmacologico dove però in genere oltre alla dieta  è anche consigliata una visita allergologica.

Una percentuale  molto piccola dei pazienti testati ha presentato una plausibile (ma non sicura) HIT in assenza di sintomi con il placebo e comunque di questa minoranza bisogna tenere conto per cui saranno necessari lavori in doppio cieco e con un numero maggiore di pazienti.

Ma sono studi molto costosi  anche in termini di tempo con challenge effettuati in regime di ricovero   e impegnativi per i pazienti sottoposti al test dopo accuratissimi approfondimenti diagnostici e dopo dieta domiciliare per due settimane.

In attesa di questi dati (se verranno) l’allergologo potrà porsi qualche dubbio diagnostico in più e scoraggiare il proliferare di diete incongrue… un challenge  non da poco!

Articolo originale

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