Gestione dei pazienti adulti con reazione ai farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Un consenso internazionale basato sulla metodica Delphi

― 22 Gennaio 2024

Sintesi e commento in italiano a cura del Dott. Roberto Polillo

La reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) è una reazione di ipersensibilità al farmaco rara ( 2-5 casi per milione l’ anno) ma potenzialmente fatale. Le caratteristiche principali della DRESS sono il coinvolgimento cutaneo con un esantema maculopapulare infiltrato associato a edema facciale, linfoadenopatia, febbre, danno d’organo e anomalie ematologiche (in particolare eosinofilia). Sebbene le manifestazioni extracutanee della DRESS colpiscano più frequentemente il fegato e i reni, possono essere colpiti anche altri organi come i polmoni, il cuore e il sistema nervoso .

La gravità della DRESS può variare da lieve, con coinvolgimento limitato degli organi, a grave malattia pericolosa per la vita.

Poiché allo stato attuale non esiste ancora un consenso internazionale sulla valutazione della gravità e sul trattamento è stato istituito un gruppo di lavoro con l’obiettivo di colmare tale lacuna pervenendo a un consensus internazionale di esperti multinazionali con sede a Delphi sull’iter diagnostico, sulla valutazione della gravità e sul trattamento dei pazienti con DRESS.

Il metodo Delphi è stato utilizzato per valutare 100 affermazioni relative al workup di base, alla valutazione della gravità, alla fase acuta e alla gestione post-acuta della DRESS.

Sono stati invitati cinquantasette esperti internazionali di DRESS e 54 hanno partecipato al sondaggio, che si è svolto da luglio a settembre 2022.

Il grado di accordo raggiunto è stato calcolato con il metodo di adeguatezza RAND-UCLA. Il consenso è stato definito come un’affermazione con un valore medio di adeguatezza pari o superiore a 7 (appropriato) e un indice di disaccordo inferiore a 1.

Attraverso due successivi cicli di discussione è stato raggiunto un consenso su 93 dichiarazioni complessive. Gli esperti hanno concordato una serie di procedure diagnostiche di base nonché ulteriori indagini specifiche sulla gravità e sull’organo.

Hanno raggiunto un consenso sulla valutazione della gravità (lieve, moderata e grave) in base all’entità del coinvolgimento del fegato, dei reni e del sangue e al danno di altri organi. Il panel ha concordato le principali linee di gestione del DRESS in base a questi gradi di gravità.

Sono state generate raccomandazioni generali sul follow-up della fase post-acuta dei pazienti con DRESS e sul workup allergologico.

1) L’argomento di maggiore incertezza all’interno della sezione del percorso diagnostico e in generale è stata la valutazione della riattivazione dell’HHV. Il panel ha concordato sull’importanza di misurare la carica virale del virus Epstein-Barr, CMV e HHV-6 in tutti i pazienti con sospetta DRESS. Tuttavia, una reazione a catena della polimerasi virale (PCR) per l’HHV-7, che non è universalmente disponibile nei laboratori clinici, è stata considerata solo come un’indagine opzionale in pazienti con sospetta riattivazione virale (virus Epstein-Barr, CMV, HHV-6), poiché HHV-7 è stato segnalato per lo più in combinazione con altre riattivazioni ed è più raro.

Il panel non ha raccomandato il test per il virus herpes simplex 1/2 e il parvovirus B19.

2) il secondo argomento più dibattuto è stato se eseguire lo screening sierologico per l’epatite A, B e/o C. Inizialmente abbiamo proposto lo screening per l’epatite A, B e C per tutti i pazienti, come nelle linee guida spagnole. Il panel, tuttavia, ha respinto questa proposta ma ha accettato, in caso di coinvolgimento del fegato, uno screening per l’epatite A, B e C e, prima di iniziare un trattamento sistemico, uno screening solo per l’epatite B e C. Lo screening degli anticorpi HIV non è stato raccomandato, anche se limitato ai pazienti che avrebbero ricevuto un trattamento sistemico

Per il coinvolgimento cardiaco, è stato ottenuto il consenso per eseguire un elettrocardiogramma in tutti i pazienti, ma misurare i livelli sierici del peptide natriuretico di tipo B/peptide natriuretico di tipo pro–B e della troponina solo in caso di sospetto coinvolgimento cardiaco. Lo screening dei livelli di troponina sierica è stato inizialmente proposto per tutti i pazienti, sulla base di altre linee guida.

3) per quanto riguarda il trattamento, i corticosteroidi, come pietra angolare del trattamento DRESS, e l’immediata cessazione del/i farmaco/i colpevole/i sono stati accettati per tutti i pazienti. In riferimento alla forma di somministrazione del farmaco, nella DRESS lieve sono stati raccomandati corticosteroidi topici ad altissima potenza. Per la DRESS moderata, sia i corticosteroidi topici ad altissima potenza che i glucocorticoidi sistemici sono stati suggeriti come dichiarazioni e accettati dal gruppo di esperti. Uno studio retrospettivo francese ha precedentemente dimostrato che gli steroidi topici ad altissima potenza erano efficaci nel trattamento delle malattie della pelle e degli organi interni in casi non gravi e erano associati a poche ricadute.

Si ipotizza l’efficacia di un passaggio sanguigno di steroidi topici ad alta potenza sul coinvolgimento non grave degli organi. Un ulteriore studio in corso (DRESSCODE 6 ) affronta la questione degli steroidi topici ad altissima potenza rispetto a quelli sistemici a basso dosaggio per la DRESS moderata. Tuttavia, è necessario prestare cautela quando si passa dai glucocorticoidi sistemici agli steroidi topici; questo, secondo uno studio recente, può comportare il rischio di ricadute.

Per la DRESS grave, gli esperti hanno concordato che la terapia sistemica con glucocorticoidi dovrebbe essere la prima linea. I suggerimenti sul dosaggio non erano inclusi nelle dichiarazioni.

Il ruolo della riattivazione dell’HHV e in particolare della riattivazione dell’HHV-6 e dell’HHV-7 rimane dibattuto. Il gruppo di esperti, tuttavia, ha convenuto che i farmaci antivirali (ganciclovir, valganciclovir) potrebbero essere presi in considerazione nei pazienti con elevata carica virale da CMV. Questa raccomandazione era stata precedentemente suggerita nelle linee guida giapponesi. Nelle linee guida spagnole e francesi, gli antivirali sono suggeriti in caso di elevata carica virale e/o manifestazioni correlate al CMV potenzialmente letali.

4) Per quanto riguarda poi la terapia per i pazienti con malattia refrattaria ai corticosteroidi, gli esperti hanno concordato che la ciclosporina e le immunoglobuline endovenose (IVIG) possono essere clinicamente utili. Le prove si basano solo su piccole serie di casi retrospettivi. In quest’ultimo caso, le IVIG vengono combinate con la terapia corticosteroidea sistemica nei casi refrattari agli steroidi o con la ciclosporina come regime di prima linea. Per le IVIG , sono stati segnalati effetti tossici quando sono stati utilizzati come agenti singoli senza corticosteroidi nello studio DRESS .Gli esperti hanno inoltre convenuto che l’uso riportato più recentemente di anticorpi anti-IL-5 o anti-IL-5R dovrebbe essere considerato un’opzione terapeutica nella DRESS refrattaria ai corticosteroidi.

L’uso di tutti questi agenti nella DRESS refrattaria ai corticosteroidi si basa su case report o piccole serie di casi retrospettivi ; pertanto, sono urgentemente necessari studi prospettici, sebbene difficili da eseguire.

5) L’analisi delle allergie per DRESS era l’ultima categoria in cui erano evidenti pratiche divergenti. I prick test cutanei sono stati rifiutati come opzione nel workup DRESS e i test intradermici sono stati accettati con cautela.

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