Esito a lungo termine di pazienti pediatrici con valori elevati di IgE totali inspiegati

Çağrı Torun Özel et al. Long- Term Outcomes of Paediatric Patients With Unexplained Elevated Total Immunoglobulin E. Journal of Paediatrics and Child Health, 2026; 0:1–8

Sintesi e commento in italiano a cura del Dott. Giuseppe Pingitore

Il lavoro, pubblicato nel Journal of Paediatrics and Child Health nel 2026, analizza il significato clinico e l’evoluzione nel tempo di livelli molto elevati di immunoglobulina E totale (IgE), definiti come valori ≥1000 IU/mL, nei bambini.

Le IgE totali sono spesso associate a malattie allergiche — come dermatite atopica, rinite allergica, asma e allergie alimentari — ma possono essere elevate anche in condizioni più rare, tra cui:

• sindromi da iper-IgE;
• altre immunodeficienze primitive;
• infezioni parassitarie;
• malattie neoplastiche;
• alcune patologie sistemiche o infiammatorie.

Gli autori si sono posti due obiettivi principali:

1. individuare le cause dell’elevazione marcata delle IgE in una grande popolazione pediatrica;
2. descrivere il decorso a medio-lungo termine dei bambini nei quali, nonostante una valutazione approfondita, non fosse possibile identificare una causa.

Lo studio è stato condotto presso la Clinica di Allergologia e Immunologia Pediatrica dell’Ankara Bilkent City Hospital, in Turchia.

Disegno dello studio

Si tratta di uno studio retrospettivo di coorte. Sono state esaminate le cartelle cliniche di bambini di età compresa tra 1 e 18 anni valutati tra settembre 2019 e giugno 2025.

Sono stati inizialmente identificati 1840 bambini con IgE totali ≥1000 IU/mL. Per essere inclusi nell’analisi finale, i pazienti dovevano avere:

• almeno tre visite ambulatoriali;
• un periodo di follow-up di almeno 12 mesi;
• informazioni cliniche e laboratoristiche sufficienti.

Sono stati quindi esclusi 332 pazienti, pari al 18%, perché avevano dati incompleti o un follow-up insufficiente. La popolazione finale comprendeva 1508 bambini.

Gli autori hanno eseguito una valutazione articolata, comprendente:

• anamnesi ed esame obiettivo;
• emocromo con formula leucocitaria;
• conta degli eosinofili;
• dosaggio delle immunoglobuline IgG, IgA e IgM;
• valutazione delle sottopopolazioni linfocitarie, quando indicata;
• test cutanei per allergeni;
• dosaggio delle IgE specifiche;
• esami per la ricerca di parassiti;
• radiografia del torace;
• ecografia addominale;
• valutazione delle risposte anticorpali vaccinali;
• test genetici nei bambini con elementi suggestivi di immunodeficienza.

L’obiettivo non era attribuire automaticamente un significato patologico al valore delle IgE, ma interpretarlo nel contesto clinico complessivo.

Risultati principali

Cause identificate

Tra i 1508 bambini inclusi nell’analisi finale, è stata identificata una causa dell’aumento delle IgE in 1449 casi, pari al 96,1%.

Solo 59 bambini, pari al 3,9%, sono rimasti senza una causa identificabile nonostante la valutazione iniziale e un adeguato periodo di osservazione.

Tra i 1449 pazienti con una diagnosi eziologica, le malattie allergiche rappresentavano la grande maggioranza dei casi:

Il dato centrale dello studio è quindi che un livello di IgE ≥1000 IU/mL, nei bambini, è quasi sempre associato a una condizione riconoscibile, soprattutto di natura atopica. L’elevazione veramente “inspiegata” è risultata rara.

Tipi di malattie allergiche

All’interno del gruppo con malattia allergica, le diagnosi più frequenti sono state:

• rinite allergica: 737 bambini, pari al 52,2%;
• asma: 680 bambini, pari al 48,2%;
• dermatite atopica: 164 bambini, pari all’11,6%;
• allergia a più alimenti: 129 bambini, pari al 9,1%;
• anafilassi: 92 bambini, pari al 6,5%;
• allergia a un singolo alimento: 35 bambini, pari al 2,5%;
• orticaria cronica: 29 bambini, pari al 2,0%;
• esofagite eosinofila: 9 bambini, pari allo 0,6%;
• allergia farmacologica: 7 bambini, pari allo 0,5%.

Le percentuali potevano non sommare al 100% perché alcuni bambini presentavano più di una malattia allergica.

Cause rare ma importanti

Nel gruppo delle immunodeficienze primitive sono stati identificati:

• 7 casi di sindrome da iper-IgE;
• 1 caso di deficit di ARPC1B.

Tutti i sette pazienti con sospetta sindrome da iper-IgE erano stati sottoposti a test genetico. In cinque casi era stata identificata una variante patogenetica: quattro nel gene STAT3 e una nel gene DOCK8. Nei due casi restanti, la diagnosi si basava sul fenotipo clinico e sul punteggio NIH/Grimbacher compatibile, pur senza una mutazione identificabile.

Sono state inoltre riscontrate 27 infezioni parassitarie:

• 14 infezioni da Enterobius vermicularis;
• 13 casi di scabbia.

Sono state diagnosticate tre neoplasie:

• un linfoma di Hodgkin;
• un linfoma a cellule T;
• un’istiocitosi a cellule di Langerhans.

Questi dati mostrano che le condizioni gravi sono rare, ma che devono essere prese in considerazione quando sono presenti segni clinici indicativi.

Il gruppo con IgE inspiegata

I 59 bambini senza una causa riconoscibile costituivano il 3,9% della popolazione analizzata.

Per essere classificati come affetti da elevazione inspiegata delle IgE, i bambini dovevano soddisfare diversi criteri:

• IgE totali iniziali ≥1000 IU/mL;
• assenza di storia clinica compatibile con una malattia allergica;
• test cutanei e IgE specifiche negativi;
• assenza di infezioni parassitarie;
• assenza di malattie sistemiche o neoplastiche;
• esami clinici, biochimici e strumentali rassicuranti;
• nessun segno di immunodeficienza;
• nessuna nuova diagnosi emersa durante almeno 12 mesi di follow-up.

I bambini sono stati suddivisi in tre gruppi sulla base dell’andamento delle IgE e dell’evoluzione clinica.

Decorso dei valori di IgE

Il gruppo B, cioè quello con miglioramento spontaneo, presentava una progressiva riduzione dei valori medi di IgE. Al contrario, i bambini del gruppo C, che in seguito hanno sviluppato una malattia allergica, avevano valori iniziali mediamente più elevati e una riduzione incompleta:

Il gruppo A presentava valori persistentemente elevati, ma non sviluppava nuovi sintomi durante il periodo di osservazione.

Comparsa successiva di malattie allergiche

Durante il follow-up, 8 dei 59 bambini, pari al 13,6%, hanno sviluppato una nuova malattia allergica: 5 bambini hanno sviluppato rinite allergica; 2 hanno sviluppato asma; 1 ha sviluppato sia rinite allergica sia asma.

Gli altri 51 bambini, pari all’86,4%, non hanno sviluppato nuove manifestazioni cliniche.

Un aspetto importante è che soltanto 7 bambini, pari all’11,9%, presentavano una sensibilizzazione allergica già al momento della valutazione iniziale. Nei cinque bambini che in seguito hanno sviluppato una malattia allergica, invece, non erano inizialmente rilevabili sensibilizzazioni.

Questo suggerisce che:

• un test allergologico iniziale negativo non esclude completamente lo sviluppo successivo di atopia;
• le IgE persistentemente molto elevate potrebbero precedere la comparsa clinica dell’allergia;
• alcuni bambini potrebbero trovarsi in una fase di “atopia subclinica”, nella quale l’alterazione immunologica precede i sintomi.

Gli autori sottolineano tuttavia che il numero di bambini coinvolti è piccolo e che questo risultato deve essere interpretato come un segnale di possibile associazione, non come una previsione certa per il singolo paziente.

Valutazione immunologica

Nel gruppo con IgE inspiegate, l’assetto immunologico è risultato complessivamente rassicurante.

Sono state osservate alcune riduzioni transitorie delle immunoglobuline: riduzione delle IgG in un bambino; riduzione delle IgM in due bambini; riduzione sia delle IgG sia delle IgM in un bambino.

Tutte queste alterazioni si sono normalizzate durante il follow-up. Non è stata dimostrata un’associazione significativa tra IgE elevata e deficit di IgG, IgM o IgA.

La risposta vaccinale anti-epatite B era positiva in tutti i bambini. La valutazione delle sottopopolazioni linfocitarie, eseguita in 42 pazienti, pari al 71,2%, mostrava distribuzioni normali.

Un solo bambino è stato sottoposto a test genetico nel gruppo con IgE inspiegate e non sono state identificate varianti patogenetiche.

Nel complesso, i dati non hanno suggerito una immunodeficienza primitiva nella maggior parte dei bambini con IgE isolatamente elevata e senza segni clinici d’allarme.

Eosinofili

Gli autori hanno valutato anche la relazione tra IgE ed eosinofili.

Al basale non sono state osservate differenze significative nella conta assoluta o nella percentuale degli eosinofili tra i tre gruppi. In altre parole, un’elevazione delle IgE non si accompagnava necessariamente a eosinofilia.

Durante il follow-up sono emerse alcune differenze transitorie: i bambini del gruppo C, cioè quelli che hanno sviluppato nuove manifestazioni allergiche, tendevano ad avere valori eosinofilici più elevati rispetto al gruppo B. Tuttavia, alla sesta visita le differenze non erano più statisticamente significative.

Gli autori concludono che la conta degli eosinofili, da sola, ha un valore diagnostico limitato nei bambini con elevate IgE isolata. Le variazioni osservate erano discontinue e non sufficientemente stabili per essere utilizzate come predittore affidabile del decorso.

Interpretazione clinica

Il messaggio principale del lavoro è che il valore numerico delle IgE totali non deve essere interpretato isolatamente.

Un livello anche molto elevato:

• non dimostra da solo la presenza di una immunodeficienza;
• non misura necessariamente la gravità di una malattia allergica;
• non consente di distinguere da solo tra atopia, immunodeficienza, infezione o altra patologia;
• deve essere valutato insieme a sintomi, anamnesi, esame obiettivo e altri esami.

Nella maggior parte dei bambini dello studio, la causa era una malattia allergica riconoscibile. Nei bambini senza una causa identificabile, il decorso era generalmente favorevole:

• molti rimanevano asintomatici;
• alcuni mostravano una diminuzione spontanea delle IgE;
• una minoranza sviluppava successivamente rinite allergica o asma;
• non emergevano, nel complesso, alterazioni immunologiche persistenti o esiti clinici gravi.

L’andamento delle IgE sembrava più informativo del singolo valore iniziale. In particolare:

• la riduzione progressiva verso la normalità era associata a un decorso benigno;
• la persistenza di valori molto elevati, soprattutto quando associata a nuovi sintomi, poteva indicare un rischio maggiore di successiva malattia atopica;
• tuttavia, la persistenza delle IgE senza sintomi non significava automaticamente che sarebbe comparsa una patologia.

Implicazioni per il follow-up

Secondo gli autori, dopo una valutazione iniziale completa, nei bambini asintomatici e senza segni d’allarme è preferibile un monitoraggio clinico strutturato rispetto a indagini invasive o ripetute senza una precisa indicazione.

Il follow-up proposto è generalmente ogni 3–6 mesi, con:

• valutazione di eventuali nuovi sintomi respiratori, cutanei o gastrointestinali;
• esame obiettivo;
• controllo delle IgE totali quando clinicamente utile;
• ripetizione degli esami immunologici solo se compaiono elementi sospetti;
• rivalutazione allergologica in caso di sintomi compatibili.

Se le IgE tendono a normalizzarsi e il bambino rimane asintomatico, gli intervalli possono essere progressivamente allungati e il monitoraggio può eventualmente essere sospeso.

Al contrario, la persistenza di valori elevati deve indurre a una sorveglianza più attenta, soprattutto per la possibile comparsa di rinite allergica o asma.

Quando è necessaria una valutazione più approfondita

L’approccio osservazionale è appropriato soltanto in assenza di segnali clinici sospetti. Gli autori ritengono indicata una valutazione immunologica o genetica più approfondita in presenza di:

• infezioni ricorrenti, gravi o atipiche;
• scarsa crescita o mancato accrescimento ponderale;
• infezioni opportunistiche;
• dermatite particolarmente grave o persistente;
• ascessi ricorrenti;
• caratteristiche scheletriche o del tessuto connettivo suggestive;
• organomegalia;
• alterazioni persistenti di altre immunoglobuline;
• risposte vaccinali insufficienti;
• linfopenia o altre anomalie ematologiche persistenti;
• eosinofilia importante e persistente associata a sintomi;
• segni di malattia sistemica o neoplastica.

In questi casi, una semplice osservazione non sarebbe sufficiente e potrebbe essere necessario ricorrere a test genetici mirati o a una valutazione presso un centro specialistico di terzo livello.

Punti di forza e limiti

Tra i punti di forza dello studio vi sono: l’ampia popolazione iniziale, composta da 1840 bambini; l’utilizzo di una valutazione clinica, allergologica, immunologica e laboratoristica articolata; il follow-up longitudinale dei pazienti senza diagnosi; la distinzione tra diversi profili evolutivi delle IgE; la rilevanza pratica per la gestione dei bambini con risultati laboratoristici apparentemente allarmanti.

Gli autori riconoscono numerosi limiti: studio retrospettivo; singolo centro ospedaliero; popolazione proveniente da un centro specialistico di riferimento, quindi probabilmente più complessa rispetto a quella della pediatria generale; durata del follow-up variabile; esclusione dei bambini con follow-up insufficiente, che potrebbe aver modificato la percentuale di casi classificati come “inspiegati”; test genetici non eseguiti sistematicamente in tutti i partecipanti; possibilità che forme rare o atipiche di immunodeficienza siano sfuggite alla valutazione standard; numero ridotto di bambini nei sottogruppi longitudinali, soprattutto nel gruppo C, composto da soli 8 pazienti; assenza di una correzione statistica formale per i confronti ripetuti degli eosinofili; impossibilità di stabilire con certezza un rapporto causale tra IgE persistentemente elevata e successivo sviluppo di allergia.

Pertanto, i risultati sono utili per orientare la pratica clinica, ma non possono essere applicati automaticamente a ogni bambino né considerati una regola predittiva individuale.

Conclusione

Questo studio dimostra che, nei bambini con IgE totali ≥1000 IU/mL, una causa identificabile viene riscontrata nella grande maggioranza dei casi, soprattutto sotto forma di malattia allergica. Le immunodeficienze primitive, le infezioni parassitarie e le neoplasie sono molto meno frequenti, ma devono essere ricercate quando sono presenti segni clinici compatibili.

Nei bambini con IgE elevate isolata e senza sintomi d’allarme, l’evoluzione è generalmente benigna. In molti casi i valori diminuiscono spontaneamente o rimangono elevati senza conseguenze cliniche. Tuttavia, circa il 13,6% dei bambini della piccola coorte senza diagnosi ha sviluppato nel tempo rinite allergica, asma o entrambe; il rischio sembrava maggiore nei soggetti con valori iniziali più elevati e persistenti.

La conclusione pratica è quindi duplice:

1. le IgE molto elevate richiedono una valutazione iniziale completa, perché nella maggior parte dei casi esiste una causa identificabile;
2. se la valutazione è rassicurante e non ci sono segnali d’allarme, non sono generalmente necessarie indagini invasive ripetute, ma è indicato un follow-up clinico regolare, soprattutto se le IgE rimangono persistentemente alte.

Il valore delle IgE deve quindi essere considerato un indicatore da interpretare nel contesto, non una diagnosi autonoma