Giacomo Emmi, Jessica Bass, Elisa Baratella, Praveen Akuthota, Giuseppe G. Loscocco.
J Allergy Clin Immunol Pract March 2026;14:54257
Sintesi e commento in italiano a cura della Dott.ssa Anna Perino
Stampa Abstract
Le malattie polmonari eosinofile comprendono uno spettro eterogeneo di disturbi caratterizzati dall’accumulo di eosinofili nel parenchima polmonare. Le eziologie spaziano dalle sindromi eosinofile primitive alle forme secondarie associate a infezioni parassitarie e fungine, neoplasie ematologiche, patologie allergiche delle vie aeree e malattie autoimmuni sistemiche. Data la sovrapposizione delle presentazioni cliniche e radiologiche, una diagnosi accurata e tempestiva è essenziale per orientare il trattamento appropriato ed evitare sia il sovra-trattamento che i ritardi terapeutici. Questa rassegna sintetizza le evidenze attuali e le prospettive degli esperti sulla diagnosi differenziale delle malattie polmonari eosinofile, basandosi su approcci clinici, laboratoristici, radiologici e istopatologici. Particolare enfasi è posta sulla distinzione tra sindromi eosinofile primitive e cause secondarie, sul ruolo dei test molecolari e immunologici e sull’integrazione di competenze multidisciplinari. Viene presentato un algoritmo diagnostico completo per supportare il clinico nella pratica quotidiana, con attenzione specifica ai bisogni insoddisfatti come lo sviluppo di biomarcatori e la definizione di criteri standardizzati per l’attività di malattia. Chiarendo i processi diagnostici e minimizzando gli errori più comuni, questo articolo mira a migliorare la precisione della diagnosi differenziale e gli esiti clinici dei pazienti con coinvolgimento polmonare eosinofilo.
Riassunto
Le malattie polmonari eosinofile (ELDs) rappresentano uno spettro eterogeneo di patologie caratterizzate dall’accumulo di eosinofili in uno o più compartimenti polmonari, inclusi il parenchima e/o gli spazi aerei, spesso associato a eosinofilia nel sangue periferico o nel liquido di lavaggio broncoalveolare (BAL). Sebbene considerate rare, pongono rilevanti difficoltà diagnostiche a causa della sovrapposizione con condizioni infettive, malattie interstiziali, patologie delle vie aeree, neoplasie (incluse linfomi a cellule T e B) e malattie polmonari vasculitiche, e possono condurre a esiti gravi se non riconosciute precocemente. I dati epidemiologici sono limitati, ma è probabile che le ELD siano sottodiagnosticate a causa della presentazione clinica e radiologica aspecifica. L’eosinofilia periferica non è costantemente presente e, in alcuni casi, la diagnosi si basa sui risultati del BAL o dell’esame istologico che dimostrano infiltrazione eosinofila polmonare.
Una classificazione pragmatica distingue le ELD primitive (cioè idiopatiche), come la polmonite eosinofila acuta (AEP) e la polmonite eosinofila cronica (CEP), dalle forme secondarie associate a cause identificabili, tra cui infezioni parassitarie o fungine, esposizione a farmaci, neoplasie ematologiche, malattie allergiche delle vie aeree (ad esempio aspergillosi broncopolmonare allergica, ABPA) e patologie autoimmuni o vasculitiche sistemiche come la granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA). Questa distinzione è clinicamente rilevante perché le forme secondarie richiedono sia il trattamento della causa sottostante sia il controllo dell’infiammazione eosinofila.
Le ELD si manifestano con sintomi respiratori aspecifici (tosse, dispnea, sibili), segni sistemici (febbre, perdita di peso) e alterazioni radiologiche quali opacità a vetro smerigliato, consolidamenti o noduli. Il grado di eosinofilia nel sangue e nel BAL varia a seconda del sottotipo di malattia. Dal punto di vista patologico, le ELD sono caratterizzate da infiltrazione eosinofila degli alveoli, dell’interstizio e delle piccole vie aeree, sostenuta da risposte immunitarie polarizzate di tipo Th2 che coinvolgono citochine quali IL-5, IL-13 e GM-CSF, con conseguente danno tissutale e rimodellamento.
La principale difficoltà diagnostica consiste nel riconoscere i pattern di coinvolgimento polmonare eosinofilo, distinguere le forme idiopatiche da quelle secondarie e integrare dati sierologici, radiologici e istopatologici in un approccio multidisciplinare. È stato dimostrato che l’utilizzo di algoritmi diagnostici strutturati per l’eosinofilia polmonare migliora l’accuratezza diagnostica e riduce il rischio di classificazioni errate.
La rassegna affronta quindi sistematicamente la diagnosi differenziale delle malattie polmonari eosinofile, proponendo una classificazione pragmatica che distingue le forme primitive — polmonite eosinofila acuta (AEP) e cronica (CEP) — dalle forme secondarie, tra cui le infezioni parassitarie e fungine, le reazioni da farmaci, la broncopneumopatia allergica da Aspergillus (ABPA), le sindromi ipereosinofile (HES) nelle loro varianti idiopatica, linfocitaria e mieloide clonale, e la granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA). Gli autori sottolineano che la distinzione tra forme primitive e secondarie ha dirette implicazioni terapeutiche: le seconde richiedono il trattamento della causa sottostante oltre alla soppressione dell’infiammazione eosinofila. L’algoritmo diagnostico proposto — che parte dalla conferma dell’eosinofilia ematica o nel lavaggio broncoalveolare, procede con l’esclusione delle cause infettive e farmacologiche, e arriva alla valutazione sistematica delle malattie sistemiche — costituisce lo strumento operativo centrale della rassegna. Vengono discusse le caratteristiche cliniche, radiologiche e istopatologiche di ciascuna entità, con particolare attenzione alla zona di sovrapposizione tra asma grave eosinofilico, CEP ed EGPA ANCA-negativa, che gli autori interpretano come possibile continuum di malattia piuttosto che come categorie separate. Il ruolo crescente dei biologici anti-IL-5 — mepolizumab e benralizumab — viene inquadrato non solo nell’asma ma anche nell’EGPA e nell’HES idiopatica, con le relative specificità di dosaggio. La rassegna segnala infine i bisogni insoddisfatti del campo: biomarcatori predittivi di risposta e recidiva, criteri standardizzati di attività di malattia e registri prospettici multicentrici
Commento
Il lavoro di Emmi e colleghi, che include competenze italiane, australiane e americane, è una rassegna onnicomprensiva sulle malattie polmonari eosinofile, una mappatura aggiornata e ben strutturata che può funzionare come ripasso sistematico per chiunque voglia orientarsi in un territorio diagnosticamente insidioso. L’algoritmo proposto nella Figura 1 è lo strumento più immediatamente utile: un percorso a tappe che parte dalla conferma dell’eosinofilia ematica o nel liquido di lavaggio broncoalveolare (BAL) e arriva alla diagnosi, passando per l’esclusione metodica delle cause secondarie prima di affrontare le forme primarie idiopatiche. Vale la pena tenerlo a portata di mano, perché riassume in modo pratico un processo diagnostico che nella realtà clinica è spesso tortuoso.
L’allergologo si trova spesso in una posizione peculiare rispetto a queste patologie. Da un lato riceve pazienti con asma allergica ben definita; dall’altro giungono eosinofilie di varia origine inviate con il sospetto generico di “allergia”, che è poi il contenitore in cui si mette tutto quello che non si sa dove collocare. In entrambi i casi, la domanda da porsi non è mai solo “quanto è alta l’eosinofilia” ma “perché c’è e da dove viene”. Stabilire questa gerarchia, prima escludere le cause secondarie poi classificare le forme primarie, è il messaggio metodologico centrale dell’articolo e la sua utilità pratica più immediata.
Il contributo clinicamente più rilevante della rassegna è la descrizione della zona grigia tra asma eosinofilico grave, polmonite eosinofila cronica (CEP, chronic eosinophilic pneumonia) e granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA) ANCA negativa.
Gli autori affermano esplicitamente che queste entità potrebbero rappresentare un continuum piuttosto che categorie nettamente separate — un concetto che cambia il modo di guardare al paziente asmatico con infiltrati polmonari ricorrenti e eosinofilia che non si normalizza nonostante la terapia. In questi casi la domanda non è solo “asma grave mal controllato?” ma “si tratta di qualcosa che si sta evolvendo verso un’altra diagnosi?”. L’ANCA negativo non esclude l’EGPA, e la CEP può precedere di anni la comparsa dei segni sistemici come neuropatia periferica, porpora, coinvolgimento renale che rendono la diagnosi più evidente.
L’allergologo che consegue il paziente asmatico nel tempo è spesso il primo a cogliere questo cambiamento di scenario, e deve sapere cosa farne: quando fermarsi, quando approfondire, quando coinvolgere il reumatologo o lo pneumologo.
Nella stessa area di confine si colloca la sindrome ipereosinofila (HES) nelle sue varianti idiopatica, linfocitaria e mieloide clonale. Il polmone è coinvolto in un terzo dei casi di HES idiopatica nel corso della malattia, e la presentazione può mimare l’asma o la CEP. La distinzione richiede un iter che include la conta differenziale, il dosaggio della vitamina B12 e della triptasi, la citofluorimetria per le popolazioni T aberranti e, nei casi appropriati, la ricerca molecolare della fusione genica FIP1L1-PDGFRA, sensibile all’imatinib. Il punto pratico è che la diagnosi di HES cambia radicalmente la terapia, e fermarsi a un “asma grave con eosinofilia elevata” senza approfondire può ritardare un trattamento che in alcune forme è altamente specifico ed efficace.
Il ruolo dei biologici anti-interleuchina-5 (IL-5) e anti-recettore dell’IL-5 si è esteso ben oltre l’asma. Mepolizumab è ora approvato nell’EGPA e ha dimostrato efficacia nell’HES idiopatico in un trial di fase III — ma a dosaggio diverso (300 mg ogni quattro settimane) rispetto all’asma (100 mg). Questo dettaglio conta nella pratica: prescrivere il biologico giusto alla dose giusta richiede che la diagnosi sia già stata definita con precisione, percorrendo l’iter descritto nell’algoritmo prima di arrivare alla terapia. Usare un biologico anti-IL-5 su una diagnosi imprecisa e trattare come asma grave quello che è in realtà una CEP o un’EGPA in evoluzione significa agire su un sintomo invece che sulla malattia.
Un capitolo che l’allergologo italiano non può ignorare riguarda le cause infettive di eosinofilia polmonare, non per fare diagnosi di medicina tropicale, ma per non avviare una immunosoppressione pericolosa su un paziente che ne porterà le conseguenze. Lo Strongyloides stercoralis merita attenzione specifica. Non è solo un problema dei tropici: uno studio osservazionale condotto in Puglia ha documentato una sieroprevalenza del 6,5% in lavoratori agricoli e di canili, con manifestazioni che includevano orticaria e asma risolte dopo trattamento con ivermectina. La prima metanalisi europea sull’argomento, pubblicata nel 2025 da Guido e colleghi su Travel Medicine and Infectious Disease, che ha analizzato 148 studi per un totale di 228.798 migranti in Europa, riporta una prevalenza di strongiloidiasi dell’11,53%, la più elevata tra tutte le malattie tropicali neglette, davanti alla schistosomiasi. Questi numeri dicono che in un ambulatorio italiano, con la composizione attuale della popolazione, la probabilità di incontrare un paziente con strongiloidiasi non è trascurabile.
La sierologia è il test più sensibile; un singolo esame coprologico non è sufficiente per escluderla. La raccomandazione dell’articolo è esplicita e vale la pena sottolinearla: prima di qualsiasi terapia immunosoppressiva, inclusi i biologici e i corticosteroidi sistemici, l’anamnesi epidemiologica va raccolta con attenzione — provenienza geografica, lavoro, contatto con animali, viaggi — e lo screening sierologico va considerato nei soggetti a rischio. In presenza di forte sospetto clinico, il trattamento empirico con ivermectina è una strategia prudente e a basso rischio.
La broncopneumopatia allergica da Aspergillus (ABPA, allergic bronchopulmonary aspergillosis) merita un cenno separato. In Italia e in Europoa è malattia rara, ma non deve sfuggire all’allergologo che ha già in mano gli strumenti giusti: il prick test per Aspergillus ha buona sensibilità e va confermato IgE specifiche e IgG anti-Aspergillus, con IgE totali spesso superiori a 1000 UI/mL come elemento orientativo.
Il paziente tipo è è in paziente con asma ingravescente visitato più volte per riacutizzazioni asmatiche. In caso di esecuzione di prick test, l’allergologo comunque non trascura mai questo allergene.
Vale la pena ricordare che in India la prevalenza di ABPA nei pazienti asmatici difficili è stimata fino al 28%, il che è rilevante in un paese con una componente migratoria di quella provenienza in crescita. Sul fronte terapeutico, il trial LIBERTY ABPA AIRED presentato nel 2025 ha dimostrato efficacia di dupilumab in questa indicazione, aprendo una nuova opzione biologica accanto ai corticosteroidi sistemici e agli agenti azolici antifungini.
La lettura di questo articolo lascia una riflessione di fondo. L’allergologo che sa muoversi in questo territorio, che riconosce il paziente asmatico che sta cambiando natura, che sa quando chiedere la sierologia per Strongyloides, che sospetta l’ABPA davanti a un profilo IgE insolito, che distingue un’HES idiopatica da un’EGPA ANCA-negativa, non sta sconfinando in altra medicina. Sta esercitando la parte più complessa e più preziosa del proprio ruolo: quella di specialista formato a ragionare per meccanismi immunologici in contesti clinici che altri leggono male o non leggono affatto. L’eosinofilia in alcuni casi non è “solo allergia”. Riconoscere quando non lo è fa la differenza.
Alla luce di questi dati potremmo anche rinominare l’articolo: le eosinofilie polmonari: un campo minato che l’allergologo deve saper attraversare!