Clinical Commentary Review
Sintesi e commento in italiano a cura della Dott.ssa Anna Perino
Woo-Jung Song, MD, Deepti Vellaichamy Manian, Yeonhee Kim, Mengru Zhang, and Alyn H. Morice
J Allergy Clin Immunol Pract March 2025;13:469-78
Abstract
L’ipersensibilità del riflesso della tosse sta emergendo come una caratteristica chiave trattabile nella tosse cronica e in altre condizioni respiratorie associate alla tosse. Questa revisione esamina le basi neurologiche della tosse, evidenziando la complessa interazione tra i meccanismi periferici e centrali. Il concetto di ipersensibilità alla tosse mira ad affrontare le esigenze cliniche non soddisfatte riconoscendo la tosse cronica come un disturbo distinto piuttosto che come un semplice sintomo. Le prove derivanti da studi clinici supportano l’ipersensibilità alla tosse come caratteristica trattabile nella tosse cronica, con oppiacei, gabapentinoidi e nuovi antagonisti P2X3 che si dimostrano efficaci. L’ipersensibilità alla tosse è rilevante anche in condizioni che presentano tosse persistente, come l’asma, le bronchiectasie e la fibrosi polmonare idiopatica, anche se sono necessarie ulteriori ricerche. Riconoscere l’ipersensibilità del riflesso della tosse come un tratto trattabile offre nuove possibilità di gestione, in particolare per i pazienti con tosse persistente nonostante le terapie mirate all’eziologia. Proponiamo di ridefinire la tosse cronica come un’entità patologica distinta in cui l’ipersensibilità della tosse è una caratteristica comune e un obiettivo terapeutico chiave, che potrebbe portare a una migliore assistenza dei pazienti e allo sviluppo di nuove terapie.
Riassunto
La tosse è un riflesso complesso regolato dall’interazione tra sensazione periferica, elaborazione centrale e controllo cognitivo.
La tosse quindi non è solo un sintomo, ma un fenomeno neurologico con molti attori la cui regolazione coinvolge vie nervose periferiche e centrali. Sono state identificate due principali vie del nervo vago: le fibre C (sensibili a stimoli chimici) e le fibre Aδ (che rispondono a stimoli meccanici, acidi e cambiamenti di osmolarità). Queste vie contribuiscono alla ipersensibilità del riflesso della tosse, che è alla base della tosse cronica.
Diversi recettori (come TRPV1, TRPA1 e TRPV4) sono stati studiati come bersagli farmacologici, ma i risultati clinici sono stati limitati. Un meccanismo chiave coinvolge l’ATP che, rilasciato in seguito a danni delle vie aeree, attiva i recettori P2X3: farmaci antagonisti di questi recettori hanno mostrato efficacia in una buona percentuale di pazienti. Inoltre, si è scoperto che la sensibilizzazione centrale (cioè a livello cerebrale) gioca un ruolo importante. Studi con risonanza magnetica funzionale hanno mostrato un’attivazione anomala in aree del cervello legate alla percezione sensoriale e al controllo del movimento. Questo spiega perché alcuni pazienti non riescono a sopprimere la tosse, e perché trattamenti che agiscono sul sistema nervoso centrale (come gli oppioidi) possono essere efficaci.
Come visto, la tosse è un riflesso protettivo complesso che coinvolge la percezione periferica, l’elaborazione centrale e il controllo cognitivo. In alcuni pazienti, questo riflesso diventa ipersensibile, attivandosi anche in assenza di veri stimoli irritanti. Questa condizione ci introduce al concetto di ipersensibilità del riflesso della tosse che si manifesta con:
- Allotussia: tosse causata da stimoli innocui,
- Ipertussia: risposta esagerata a stimoli tossivi,
- Parestesia laringea: sensazioni anomale alla gola.
Questo concetto ridefinisce la tosse cronica come una malattia a sé stante, con una base neurologica e non solo come sintomo di altre patologie. Ciò richiede un cambiamento nell’approccio clinico, superando i protocolli diagnostici basati esclusivamente su cause anatomiche (asma, reflusso, ecc.), dato che molti pazienti restano senza diagnosi o non rispondono ai trattamenti tradizionali.
Misurare l’ipersensibilità alla tosse è ancora una sfida. Gli strumenti oggi disponibili includono:
- Questionari validati per rilevare sintomi e trigger,
- Test di provocazione con capsaicina, ATP o acido citrico (usati in ambito di ricerca),
- Stimoli meccanici sperimentali (es. compressione tracheale),
- Registratori elettronici per il conteggio oggettivo della tosse, utili nel monitoraggio continuo (ma ancora poco diffusi)
Si propone quindi una nuova classificazione della tosse cronica che la consideri come malattia distinta, simile al “dolore cronico primario”, soprattutto quando non esistono cause identificabili.
Una revisione della nomenclatura e dell’approccio diagnostico, basata su fisiopatologia, biomarcatori e risposta al trattamento, è fondamentale per migliorare la gestione e la qualità di vita dei pazienti con tosse cronica.
I trattamenti utilizzabili vanno in genere oltre trattamenti più tradizionali e la morfina a basso dosaggio da utilizzare secondo le leggi nazionali. Allora abbiamo:
Gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin): usati per disturbi neurologici come l’epilessia e il dolore neuropatico, si sono dimostrati efficaci nella tosse cronica refrattaria, soprattutto nel migliorare la percezione soggettiva della tosse. Tuttavia, spesso causano effetti collaterali che ne limitano l’uso.
Terapia logopedica (Speech Pathology Therapy – SPT): trattamento non farmacologico che aiuta i pazienti a controllare la tosse attraverso tecniche comportamentali (respirazione controllata, igiene vocale, soppressione della tosse). Ha dimostrato efficacia in studi clinici e può ridurre il bisogno di farmaci.
Una variante recente è la desensibilizzazione alla tosse tramite esposizione graduale alla capsaicina.
Gefapixant Il primo antagonista P2X3, ha dimostrato efficacia nei pazienti con tosse cronica refrattaria. Non approvato dalla FDA per l’elevata risposta al placebo nei trial clinici, il farmaco è stato autorizzato in Europa e Giappone, con prove crescenti a favore della sua efficacia.
Nuovi farmaci in fase di studio sono: Camlipixant: antagonista P2X3 con meno effetti collaterali sul gusto, in fase III, AX-8: agonista del recettore TRPM8 (sensibile al freddo/mentolo), in fase II, Orvepitant: antagonista del recettore neurochinina 1, studiato per la tosse da fibrosi polmonare idiopatica (IPF), Nalbuphine agonista/antagonista degli oppioidi, ha ridotto significativamente la tosse in pazienti con IPF.
Gli autori concludono sottolineando che entrambi i concetti di ipersensibilità al riflesso della tosse e di tratti trattabili sono stati proposti per rispondere a bisogni clinici non ancora soddisfatti.
Il riconoscimento dell’ipersensibilità del riflesso della tosse come un tratto trattabile ha aperto una nuova via per la gestione, in particolare nei pazienti con tosse cronica, e le evidenze emergenti supportano il concetto della tosse cronica come una malattia in cui l’ipersensibilità della tosse è una caratteristica comune e un obiettivo terapeutico chiave.
Commento
Questo articolo, uno dei tre (free!) dedicati alla tosse pubblicati nello stesso numero di JACI: In Practice, studia un tratto ancora poco caratterizzato della tosse cronica: l’ipersensibilità del riflesso della tosse come tratto trattabile.
Questi tre articoli sono un ottimo ripasso dei meccanismi e delle procedure utili a definire il tipo di tosse cronica presentata dal paziente, e sono di grande aiuto per noi allergologi, ai quali spesso questi pazienti – anche molto sofferenti – vengono inviati per primi.
Il riflesso di ipersensibilità alla tosse è un concetto ancora relativamente nuovo, non completamente definito, con caratteristiche proprie e spesso resistente ai farmaci tradizionali. Richiede spesso un approccio con farmaci non convenzionali, e in ogni caso merita attenzione come entità clinica autonoma.
Questa revisione dovrebbe farci considerare la tosse cronica non più solo come un sintomo, ma come una malattia vera e propria, in cui l’ipersensibilità al riflesso è un tratto trattabile. Dobbiamo poi includere nel nostro ragionamento anche le altre situazioni di tosse cronica, dove invece la tosse è espressione di altre condizioni: malattie delle vie aeree, reflusso, fattori ambientali, fumo, disturbi neurologici…
Interessante, e utile anche clinicamente, è il parallelo con il dolore cronico, che condivide con la tosse cronica alcuni meccanismi fisiopatologici e che oggi viene definito come dolore cronico primario (non necessariamente un vantaggio in termini pratici).
La diagnosi e il trattamento con i nuovi farmaci probabilmente non ricadranno direttamente sotto la responsabilità dell’allergologo, ma una stretta collaborazione con gli pneumologi, che possono approfondire il quadro anche dal punto di vista funzionale e impostare le terapie, sarà di sicuro aiuto al paziente.
Di fatto, il paziente con tosse cronica spesso affronta un percorso circolare che non ha un inizio definito. tra tre specialisti: allergologo (spesso il primo), specialista ORL e pneumologo. Il nostro ruolo, oltre che “escludere” o confermare una base allergica, è anche quello di orientare, per evitare che il paziente rimanga intrappolato in un percorso frustrante.
Esclusa l’allergia – e ricordando, come sottolineato da uno degli articoli, che esiste anche l’asma variante tosse, che può essere di tipo allergico – i passaggi successivi prevedono l’esclusione del reflusso gastroesofageo e di patologie polmonari. Ma in realtà nessuna di queste condizioni esclude la possibilità di una sensibilizzazione allergica concomitante o addirittura di una correlazione tra più cause.
Considerando l’elevata prevalenza di soggetti allergici nella popolazione generale, fare distinzioni nette a volte è arbitrario. Tuttavia, una terapia antiallergica può essere utile anche solo in parte, e può affiancarsi – o alternarsi – a quella antitosse.
Chi ha occasione di collaborare con un centro per la tosse cronica sa bene quanto la condivisione della diagnosi possa portare a un miglioramento reale del riconoscimento e della gestione di questa condizione. E oltre ai farmaci, più o meno convenzionali, non va dimenticato il ruolo importante del foniatra esperto nell’insegnare a dominare i sintomi.
In presenza di questa patologia, l’allergologo ha davvero un ruolo centrale: non tanto (o non solo) per trattare, quanto per indirizzare correttamente il paziente verso una diagnosi e una terapia appropriate. E può rimanere una figura di riferimento importante lungo tutto il percorso, specialmente in quei pazienti con qualità della vita molto compromessa – e spesso con disturbi del sonno correlati.
La nostra attenzione vigile, l’ascolto, l’esperienza clinica e il continuo aggiornamento possono dare speranza a pazienti che, spesso, non vedono via d’uscita. La collaborazione tra specialisti non è un’opzione, è una necessità: così il paziente invece di entrare in un circolo vizioso di un “riflesso sconosciuto” entra in un percorso di buona pratica clinica, con beneficio per lui e anche con la soddisfazione, per noi allergologi, di aver fatto la differenza.
