Sintesi e commento in italiano a cura della Dott.ssa Anna Perino
Désirée Larenas-Linnemann, Zuzana Diamant, Milos Jesenak, Elsy Maureen Navarrete-Rodríguez, Jasper Kappen and Celeste Porsbjerg J Allergy Clin Immunol Pract 2025 July;13:1581-96 (Controversies in Allergy)
Abstract
Sebbene i numeri varino, la maggior parte dei pazienti con asma grave soffre di asma eosinofilico. Molti di essi presentano l’endotipo dell’asma allergico, in particolare quelli con rinite allergica concomitante (AR). L’immunoterapia allergenica (AIT) è l’unica terapia modificante la malattia che offre un’efficacia a lungo termine per i disturbi respiratori allergici, compreso l’asma, ma è controindicata nei pazienti con malattia non controllata. I pazienti con asma grave spesso presentano frequenti esacerbazioni, che li rendono candidati non idonei alla AIT. Tuttavia, dopo circa 6-12 mesi di terapia biologica, molti pazienti non presentano più esacerbazioni e ottengono un buon controllo dei sintomi e persino un miglioramento della funzione polmonare. Pertanto, in questi pazienti è possibile aggiungere la AIT, per via sottocutanea o sublinguale. È importante sottolineare che la AIT potrebbe contribuire al raggiungimento della remissione clinica nell’asma grave con terapia biologica, che potrebbe persino essere mantenuta dopo la sospensione del trattamento. In alcuni studi clinici di riferimento sulla AIT aggiunta ai farmaci biologici (omalizumab, dupilumab o tezepelumab), sono stati studiati anche i meccanismi, rivelando l’ulteriore beneficio di queste combinazioni nel migliorare non solo la sicurezza e la tollerabilità, ma forse anche l’efficacia. Si presenta qui una sintesi degli studi clinici che combinano l’immunoterapia con aeroallergeni e la terapia biologica in pazienti con allergia respiratoria e si discutono i pro e i contro della AIT in pazienti con asma allergico grave che hanno ricevuto una terapia biologica, concludendo che questa combinazione potrebbe apportare benefici a molti di questi pazienti.
Riassunto
L’articolo analizza la prevalenza del fenotipo T2-high nell’asma grave, evidenziando che la comunità scientifica è ancora in fase di dibattito riguardo alla sua frequenza e alle caratteristiche cliniche associate. Il fenotipo T2-high si caratterizza da un’infiammazione mediata da citochine come IL-4, IL-5 e IL-13, e spesso si associa a un’asma allergica (anche grave), anche se non tutti i pazienti con sensibilizzazione agli allergeni presentano questa forma. La definizione di T2-high si basa su vari biomarcatori, come il conteggio degli eosinofili nel sangue (BEC ≥ 150/mL), i valori di FeNO (≥ 20 ppb), eosinofili nelle espettorazioni e la presenza di allergie cliniche. Tuttavia, l’uso di corticosteroidi sistemici o inalatori ad alte dosi può influenzare questi biomarcatori, complicando la diagnosi.
Dallo studio SARP-III, condotto tra il 2012 e il 2013, emerge che circa il 54% dei bambini e il 38,5% degli adulti con asma grave presentavano un BEC ≥ 300 cellule/mL, con una maggiore sensibilizzazione agli allergeni nei bambini e nei più giovani. La sensibilizzazione agli allergeni è molto comune, con percentuali che variano dal 20% negli anziani fino all’80% nei bambini, e spesso si associa a sintomi scatenati dall’esposizione. In altri studi, come quello del Regno Unito, si evidenzia che circa il 73% dei pazienti con asma grave presenta atopia con IgE specifiche positive. In Brasile, il 40% dei pazienti con asma grave aveva BEC > 300 e l’81,6% una storia di allergie, anche se solo l’11,9% riceveva omalizumab.
L’asma T2-low, invece, sembra essere più frequente nei casi meno severi. La distinzione tra asma allergico e non allergico è importante perché l’asma allergico rappresenta un sottogruppo di T2-high, ma non tutti i soggetti sensibilizzati agli allergeni sviluppano questa forma clinica. La gestione di questa condizione può beneficiare di terapie specifiche come l’immunoterapia allergene specifica (AIT), che ha mostrato efficacia a lungo termine in studi real-world, specialmente se applicata precocemente.
Importante è distinguere l’asma grave dall’asma non controllata sulla quale influiscono vari fattori. L’asma non controllata è solitamente espressione e conseguenza di una mancata aderenza terapeutica, di un’errata diagnosi e della presenza di plurime comorbidità: tutti fattori che possono essere opportunamente corretti.
Le linee guida internazionali, come GINA 2024, riconoscono che l’AIT può essere presa in considerazione fin dai primi step di trattamento, ma raccomandano cautela, soprattutto in presenza di asma grave non controllato o con compromissione della funzione polmonare.
La terapia biologica, come anti-IgE (omalizumab), anti-IL-5 (mepolizumab) e anti-IL-4/IL-13 (dupilumab), rappresenta un’opzione fondamentale per il trattamento di asma severo, e studi recenti suggeriscono che la combinazione di AIT con biologici possa migliorarne sicurezza ed efficacia.
Per quanto riguarda la sicurezza, i dati indicano che l’associazione di AIT con biologici come omalizumab riduce significativamente il rischio di reazioni sistemiche gravi. La letteratura mostra che questa combinazione può aumentare la tollerabilità e permettere ai pazienti di raggiungere dosaggi di AIT maggiori.
Sono anche studiati (e riassunti in una figura) i meccanismi benefici a breve e lungo termine dell’AIT e di eventuali eventi avversi, come pure i meccanismi di biologici specifici che possono p sfruttare questi meccanismi. Non sono stati pubblicati studi meccanicistici su benralizumab, biologico fondamentale nell’asma, in relazione all’AIT.
Un numero crescente di evidenze suggerisce che gli effetti dell’AIT modificanti la malattia vanno oltre l’induzione della tolleranza agli allergeni. Nei pazienti con asma allergico, è stato dimostrato che l’AIT riduce significativamente il tasso di infezioni delle vie respiratorie inferiori, anche diversi anni dopo l’inizio dell’AIT. In un altro studio su pazienti allergici, si è visto che la terapia con immunoterapia sottocutanea con estratti di acari della polvere (HDM-SLIT) è in grado di ripristinare l’immunità antivirale innata compromessa, il che potrebbe spiegare in parte questi risultati. La evidenza degli effetti positivi dell’AIT sulla riduzione del rischio di riacutizzazioni e di infezioni delle vie respiratorie inferiori nei soggetti con asma sta aumentando.
Conclusioni. L’avvento delle terapie biologiche per l’asma grave ha aperto la strada a una nuova era in cui il ripristino dell’omeostasi immunitaria è tornato a essere un importante obiettivo terapeutico finale. Sebbene i trattamenti con anticorpi monoclonali siano efficaci nello stabilizzare il sistema immunitario iperreattivo nell’asma grave, non esistono ancora prove che suggeriscano un effetto immunomodificante che persista dopo la sospensione della terapia. L’immunoterapia allergenica rimane l’unico approccio terapeutico che offre un effetto modificante la malattia documentato e duraturo per anni dopo la terapia. Esistono prove crescenti che l’AIT possa ridurre la gravità dell’asma (ad esempio in termini di carico di corticosteroidi e ricoveri ospedalieri) e possa prevenire la progressione della malattia. Stabilire il ruolo dell’AIT nel contesto dell’asma grave è quindi di fondamentale importanza in questo momento.
Tradizionalmente, la AIT è stata considerata controindicata nell’asma instabile e/o grave, con la conseguente difficoltà clinica che i pazienti che soffrono maggiormente della malattia sono quelli meno propensi a ricevere la AIT. Grazie alla disponibilità di farmaci biologici, i medici sono ora in grado di controllare l’asma grave e instabile in misura tale da poter riconsiderare questo approccio. Inoltre, l’avvento di formulazioni sublinguali standardizzate di AIT, con un profilo di sicurezza molto alto offre opzioni di AIT più praticabili.
Dal punto di vista clinico, potrebbero esserci due scenari principali in cui i farmaci biologici potrebbero svolgere un ruolo chiave. Il primo è quello di consentire la prescrizione della AIT a pazienti che altrimenti sarebbero troppo instabili o troppo allergici per essere considerati idonei. In questo scenario, i dati presentati suggeriscono che i farmaci biologici possono essere efficaci nel consentire ai pazienti di completare la AIT in modo sicuro quando iniziata in associazione, senza necessità di pretrattamento biologico, anche se sono necessari ulteriori dati per capire se questo vale per tutti i tipi di farmaci biologici, poiché i dati principali finora disponibili riguardano gli anti-IgE.
L’altro scenario è quello di indurre una remissione prolungata nell’asma grave, in termini di maggiore stabilità con una terapia biologica, ma anche di mantenimento di tale stabilità dopo la sospensione della terapia. La combinazione di anti-TSLP e AIT nell’allergia ai gatti ha dimostrato di fornire un controllo più prolungato sia dei sintomi allergici che dell’infiammazione T2 a 52 settimane dalla sospensione di entrambe le modalità di trattamento. Tuttavia, sono urgentemente necessari studi ben progettati che esaminino gli effetti prolungati dei farmaci biologici e dell’AIT sugli esiti dell’asma grave. In questo caso, il disegno ideale dello studio sarebbe quello di iniziare con una terapia combinata e, dopo un certo periodo (forse 1-2 anni), interrompere il farmaco biologico per continuare solo con la AIT, completando solo il periodo di somministrazione raccomandato di 2 o 3 anni, e poi continuare lo studio per almeno altri 2 anni di osservazione fino al raggiungimento dell’effetto prolungato documentato. Uno studio di questo tipo potrebbe essere condotto con un farmaco biologico placebo nella seconda fase.
Oltre all’asma grave, è necessario valutare l’effetto dell’introduzione della combinazione di farmaci biologici e AIT in una fase precoce del decorso della malattia per prevenire la progressione verso l’asma grave, come importante finestra di opportunità per reintrodurre l’omeostasi immunitaria e quindi la remissione immunitaria.
Commento
Nelle conclusioni di questo studio veramente multicentrico e internazionale, riportate integralmente, si riassume il razionale di questi tipi di ricerca che al momento appaiono molto promettenti sia per i pazienti con asma grave, sia per gli allergologi che li seguono con trepidazione e non ultimo il SSN.
L’articolo, molto completo, riporta svariati studi volti ad associare l’AIT in pazienti con asma grave con risultati che appaiono promettenti.
Per allergologi e pneumologi i biologici hanno aperto un mondo terapeutico nel trattamento di pazienti con asma grave con possibilità di trattamento al limite dell’impensabile che comunque va prolungato indefinitamente.
I biologici hanno anche notevolmente diminuito l’uso de corticosteroidi orali tanto che alcuni autori si chiedono nello stesso numero di JACI Pract “Asthma in the Biologics Era: Should Oral Corticosteroid Therapy Be Relegated to History?” e propendono per un SI’.
La possibilità poi di trattare per un periodo limitato con biologici questi pazienti per proseguire unicamente con AIT, unico trattamento in grado finora di modificare la storia naturale dell’asma allergica rappresenterebbe un chiaro vantaggio sotto svariati punti di vista compreso quello economico.
L’articolo ci ricorda anche le differenze tra asma non controllata e asma severa e ci fa pensare quanto sia importante scavare a fondo sui comportamenti del paziente, i suoi stili di vita, le comorbidità e l’aderenza alla terapia, situazioni su cui possiamo intervenire prima di giungere ad una diagnosi di asma grave. Questi approfondimenti richiedono tempo (sempre poco) e pazienza per scavare a fondo la storia dei pazienti, talvolta confusa, talvolta fuorviante perché il paziente in primis non considera importante l’adesione alla terapia e/o non vuole cambiare stile di vita.
Lo studio ci ricorda anche come giungere a una corretta diagnosi di asma allergica: in realtà, anche con la collaborazione di pneumologi con attrezzature ad hoc e dei laboratoristi, questa procedura per noi allergologi rappresenta una routine che ci permette nel caso di stabilire l’AIT corretta e consigliarla ai nostri pazienti.
Si ricorda che per un allergologo che operava già circa 50 anni fa (sembra molto di più) per gli asmatici allergici senza tante distinzioni esisteva esclusivamente la SCIT con risultati spesso eccellenti e con rarissime reazioni avverse gravi; la valutazione delle reazioni avverse gravi e anche fatali si basava solo su studi di autori americani dove lo “shot” era, almeno allora, condotto in modo discutibile. Per gli asmatici non allergici esistevano solo gli steroidi orali (vedi G. scala: Breve storia del cortisone).
Solo dopo la comparsa del salbutamolo (e poi tutti i successori sempre più efficaci) abbiamo avuto altre ottime opzioni terapeutiche che hanno cambiato la gestione dell’asma… e in un attimo siamo arrivati ai biologici!
Al momento, l’AIT così efficiente e che ci ha permesso da oltre un secolo di trattare compiutamente i pazienti allergici asmatici è forse sotto-prescritta, o, almeno, al di sotto di quanto sarebbe auspicabile per i nostri pazienti, chiaramente dopo una corretta diagnosi.
Ce lo ricorda con molta chiarezza questo articolo che ci invita a indirizzarci correttamente e con più ampiezza verso l’unica terapia causale a disposizione.
Sta a noi, per le migliori scelte terapeutiche, scavare il più a fondo possibile con grande attenzione e con domande appropriate e non giudicate invasive dai pazienti: si tratta di mediare (attività molto importante globalmente) e cercare delle soluzioni concordate e poi stabilire l’etichetta migliore per il trattamento.
Sicuramente la scelta del biologico è la via più immediata e apparentemente più appagante soprattutto nell’asma grave, ma forse si può fare meglio e con risultati ancora più appaganti.
Per ora l’associazione con AIT è un suggerimento sulla base di studi limitati ma importanti ed eseguiti in molte nazioni tra cui anche gruppi italiani di livello citati in bibliografia.
Si spera che sempre più centri possano essere coinvolti in questa ricerca sugli effetti benefici dell’associazione biologici/AIT in modo da avere dati sicuri e nuove opzioni utili per il trattamento dei pazienti con asma grave.
Ci aspetta una nuova attività!
