Villalta, D., Visentini, D., Pesente, F., Grossi, V., Macchia, D., Cecchi, L., Scala, E., Barrale, M., Onida, R., & Brusca, I. (2026). Co-sensitizations to gibberellin regulated proteins (GRPs) in Italy: results of a polycentric study. European annals of allergy and clinical immunology, 58(1), 41–45.
Sintesi e commento in italiano a cura della Dott.ssa Benedetta Abbatangelo
Le Gibberellin regulated proteins (GRP) rappresentano una classe emergente di allergeni vegetali, caratterizzati da basso peso molecolare (circa 7 kDa), solubilità in acqua, ma con elevato contenuto di cisteina, che determina la formazione di ponti disolfuro, rendendole altamente stabili al calore e alla proteolisi. Queste proprietà conferiscono alle GRP un elevato potenziale nel determinare reazioni allergiche sistemiche, sia dopo ingestione di alimenti crudi che cotti.
La prima molecola della famiglia identificata è stata la snakin-1 della patata, che non si è dimostrata allergenica, mentre il primo vero allergene individuato è stato la peamacleina (Pru p 7) della pesca (Prunus persica). Successivamente, altri allergeni appartenenti alle GRP sono stati identificati in frutti quali: albicocca giapponese (Pru m 7), melograno ( Pun g 7), arancia (Cit s 7), ciliegia ( Pru av 7), e, più recentemente, anche in ortaggi, come il peperone (Cap a 7).
Molecole analoghe inoltre sono state descritte nel polline di Cupressaceae, specialmente nel cipresso comune (Cupressus sempervirens – Cup s 7), nel ginepro (Juniperus ashei- Jun a 7), nel cedro giapponese ( Cryptomeria japonica- Cry j 7).
Considerando che le GRPs sono praticamente ubiquitarie, è altamente probabile che la lista di allergeni individuati appartenenti a questa famiglia aumenti ancora.
Le GRP presentano inoltre elevata identità di sequenza aminoacidica, che determina una significativa cross-reattività per IgE tra le varie molecole.
Le evidenze attuali indicano che la sensibilizzazione primaria avvenga prevalentemente per via inalatoria, attraverso il polline delle Cupressaceae, configurando una “pollen-fruit syndrome”. Tuttavia, alcuni pazienti sembrano sviluppare sensibilizzazione primaria direttamente per via alimentare, suggerendo eterogeneità nei meccanismi di sensibilizzazione.
L’obiettivo dello studio multicentrico è stato dunque di valutare in una popolazione italiana sensibilizzata a Pru p7 (che è attualmente l’unica GRP disponibile in commercio in diagnostica allergologica) la percentuale di co-sensibilizzazione al polline di cipresso, in particolare a Cup a1 (suo allergene maggiore), al fine di definirne il ruolo come sensibilizzante primario.
Inoltre sono state analizzate anche co-sensibilizzazioni con altre molecole, quali la nsLTP della pesca (Pru p3), la PR-10 della betulla (Bet v1), e la profilina (Bet v2), per valutare il profilo di sensibilizzazione dei pazienti, le differenze tra Nord e Sud Italia, e il possibile impatto dei diversi profili sulla gravità delle manifestazioni cliniche dei soggetti sensibilizzati.
Lo studio ha coinvolto 60 pazienti, 28 maschi e 32 femmine, di età media 37,9 anni, reclutati consecutivamente in 4 centri di allergologia, 3 del Nord Italia (Udine, Pordenone, Firenze-Prato) e 1 del Sud Italia (Palermo), venuti in visita da gennaio 2002 a dicembre 2023. Tutti i soggetti erano sensibilizzati a Pru p7, individuata per la presenza di manifestazioni cliniche compatibili con allergia alla frutta. I sintomi riferiti sono stati categorizzati come “anafilassi”, se presente orticaria e almeno un’altra manifestazione a livello di un altro organo/apparato (respiratorio, gastrointestinale, cardiovascolare), o “non-anafilassi” in caso di coinvolgimento solo dell’apparato respiratorio o gastrointestinale, orticaria isolata, sindrome orale allergica.
In tutti i pazienti sono state dosate le IgE specifiche, oltre che per Pru p7, anche per Pru p3, Bet v1, Bet v2, Cup s (estratto del polline di cipresso), Cup a1 (allergene maggiore del cipresso).
I risultati hanno mostrato una sensibilizzazione a Pru p7 in tutta la popolazione in esame, senza particolari differenze tra Nord e Sud Italia, e la conferma di una forte associazione tra la sensibilizzazione a Pru p7 e al polline di Cupressaceae in tutti i centri. Più in dettaglio si è visto che l’83,3% dei pazienti presentava una sensibilizzazione primaria ai pollini del cipresso.
Invece sono emerse differenze significative tra i centri del Nord e Sud Italia per quanto riguarda la co-sensibilizzazione alla PR-10, molto più frequente al Nord (73,3%) rispetto al Sud (6,7%).
Per quanto riguarda gli alimenti responsabili delle reazioni, la pesca si è visto essere quella più frequentemente associata a manifestazioni cliniche, seguita dall’arancia, e poi in minore prevalenza da kiwi, limone, pomodori, fragole ed altri frutti.
Le reazioni si sono manifestate con anafilassi nel 55% dei pazienti, indipendentemente dal livello di IgE presenti. Un dato cruciale emerso dallo studio è che nei casi di co-sensibilizzazione a PR-10, la frequenza di anafilassi è stata drasticamente inferiore (anafilassi: 9,1% vs 44,4% non anafilassi, p=0.028). Al contrario, sebbene la co-sensibilizzazione a Pru p3 (nsLTP) fosse più frequente nel gruppo con anafilassi (45,5% vs. 22,2% del gruppo non-anafilassi), il dato non ha raggiunto nel campione significatività statistica.
In conclusione, lo studio conferma l’ipotesi che la sensibilizzazione alle GRP in Italia, sia al Nord che al Sud, sia soprattutto associata alla sensibilizzazione primaria al polline di cipresso, configurando una vera e propria “pollen-fruit allergy syndrome” (FPAS). Tuttavia rimane un sottogruppo del 16,7% , risultato positivo a Pru p7, ma negativo a Cup a1, confermando che ci sono casi in cui la sensibilizzazione non avviene per via respiratoria, ma direttamente tramite l’assunzione dell’alimento.
Solo 5 pazienti nello studio sono risultati negativi sia a Cup a1 che all’estratto di cipresso; molto probabilmente l’assenza di cross-reattività con le GRP del cipresso può essere dovuta o a bassi livelli di IgE verso le GRP, oppure alla presenza di epitopi non condivisi tra Pru p7 e Cup s 7.
Un dato inaspettato è stato l’alto numero di pazienti co-sensibilizzati a Pru p3, nsLTP della pesca, senza differenze significative tra Nord e Sud Italia, perché la sensibilizzazione a nsLTP è tipicamente più frequente al Sud. Rimane però il dubbio se si tratti di un dato reale o un bias legato alla bassa numerosità della popolazione in esame. Nonostante una maggiore percentuale di soggetti co-sensibilizzati a Pru p3 nel gruppo con anafilassi (45,5% vs. 22,2%), la differenza non ha raggiunto significatività statistica, probabilmente per l’ampio intervallo di confidenza, quindi saranno necessari ulteriori studi per chiarire il ruolo della co-sensibilizzazione a Pru p3 nei soggetti sensibilizzati alle GRP.
Invece, è stato osservato che la presenza di IgE per PR-10 è significativamente più frequente nei pazienti del Nord Italia, e questo dato è in linea con la maggiore prevalenza di sensibilizzazione alle Fagaceae in quest’area. Come era già noto, la co-sensibilizzazione alle PR-10 si è dimostrata protettiva nei confronti dell’anafilassi, pertanto può essere considerata un fattore prognostico di minore gravità clinica, pur non escludendo completamente il rischio di anafilassi. Non è stata invece osservata differenza significativa in caso di Pru p 7 e cosensibilizzazione a profilina tra anafilassi e non-anafilassi (27,2% vs 33,3%), contrariamente a studi precedenti.
Infine, in linea con dati recenti, la pesca rappresenta l’alimento più frequentemente associato alla sensibilizzazione alle GRP, seguita dagli agrumi. Questo dato è in relazione alle abitudini alimentari italiane, dove questi frutti sono comunemente consumati.
Solo il 7,5% dei soggetti (3 pazienti) presentava sintomi associati solo a un singolo alimento, la grande maggioranza ha presentato reazioni a più frutti, un dato che riflette l’elevata cross-reattività delle GRP.
La particolarità di questo studio risiede nel fatto che i pazienti sono stati arruolati in modo consecutivo, e non selezionati per monosensibilizzazione, rendendo i risultati molto rappresentativi della pratica clinica quotidiana.
Tuttavia, tra i limiti dello studio, va considerata la mancata esecuzione di test di provocazione orale con polpa di pesca, che contiene GRP, nei soggetti co-sensibilizzati a Pru p3, per distinguere con certezza il ruolo delle GRP rispetto a quello delle nsLTP nella genesi dei sintomi.
In conclusione, lo studio conferma la forte associazione tra la sensibilizzazione a Pru p7 e al cipresso in Italia, avvalorando l’ipotesi della sindrome polline-alimento. Documenta inoltre elevate percentuali di co-sensibilizzazione a nsLTP, PR-10 e profilina. Solo la co-sensibilizzazione alla PR-10 mostra differenze geografiche ed è associata a un effetto protettivo nei confronti dell’anafilassi.
I risultati, sebbene rilevanti, devono essere interpretati con cautela e confermati da studi su popolazioni più ampie ed eterogenee.