Tetsuo Shoda, Melanie A.Ruffner – Ann Allergy Asthma Immunol August 2026;137:162–169
Sintesi e commento in italiano a cura della Dott.ssa Anna Perino
Introduzione
L’esofagite eosinofila è una malattia cronica immunomediata molto meno uniforme di quanto suggerisca la sua definizione diagnostica. La review cerca di capire se fenotipi ed endotipi possano aiutarci a distinguere pazienti con diversa evoluzione e risposta al trattamento.
Riassunto
La diagnosi di esofagite eosinofila (EoE) associa sintomi di disfunzione esofagea alla presenza di almeno 15 eosinofili per campo ad alto ingrandimento. Questa soglia riunisce però pazienti molto diversi per età, manifestazioni cliniche, grado di infiammazione, rimodellamento e risposta alla terapia.
Nei bambini prevalgono difficoltà alimentari, vomito e dolore addominale; negli adulti disfagia e impatto del bolo. Con la durata della malattia aumenta il rischio di anelli, restringimenti e stenosi, ma la progressione non è uguale per tutti e sintomi, eosinofilia e danno strutturale non sempre procedono insieme.
Gli studi molecolari hanno individuato tre possibili endotipi: uno relativamente lieve nonostante l’eosinofilia, uno fortemente infiammatorio e uno associato a rimodellamento e fibrosi. Non sappiamo ancora, tuttavia, se siano forme biologicamente distinte oppure fasi diverse della stessa malattia.
La stratificazione è resa più difficile dalla scarsa concordanza tra i diversi indicatori di attività. I sintomi possono attenuarsi grazie a comportamenti adattativi, come mangiare lentamente o evitare determinati alimenti, mentre infiammazione e rimodellamento continuano. Anche la remissione istologica non coincide necessariamente con la normalizzazione molecolare e funzionale dell’esofago.
Nella mucosa apparentemente in remissione possono infatti persistere alterazioni della barriera epiteliale, programmi trascrizionali infiammatori e popolazioni linfocitarie residenti in grado di favorire la recidiva. La semplice conta degli eosinofili, pur indispensabile per la diagnosi e il monitoraggio, non descrive quindi tutta l’attività biologica della malattia.
Fenotipi ed endotipi potrebbero in futuro orientare la scelta fra dieta di eliminazione, inibitori di pompa protonica, corticosteroidi topici e farmaci biologici. Al momento, tuttavia, nessuna classificazione è stata validata prospetticamente per prevedere nel singolo paziente evoluzione, rischio fibrostenotico o risposta terapeutica. Sono necessari biomarcatori che integrino dati clinici, endoscopici, istologici e molecolari e che possano essere valutati nel tempo.
Commento
La domanda più interessante posta dalla review è anche quella alla quale oggi non sappiamo rispondere: gli endotipi descrivono forme biologicamente differenti di EoE oppure momenti diversi della stessa malattia? Uno stato prevalentemente infiammatorio può trasformarsi nel tempo in uno fibrostenotico, ma non tutti i pazienti seguono la stessa traiettoria e non è ancora possibile prevedere con sicurezza chi svilupperà rimodellamento e stenosi.
Non è una distinzione soltanto accademica. La EoE è rimasta a lungo una malattia con poche possibilità terapeutiche e una gestione non uniforme anche tra gli specialisti coinvolti. I corticosteroidi topici venivano utilizzati in formulazioni inalatorie deglutite o in preparazioni galeniche di budesonide viscosa (attualmente anche in forma orodispersibile), conosciute soprattutto nei centri con maggiore esperienza, molto prima che fossero disponibili formulazioni specificamente sviluppate per l’esofago. Oggi le possibilità terapeutiche sono aumentate, fino ai farmaci biologici, ma la domanda clinica essenziale rimane: in quale momento della storia naturale stiamo incontrando quel paziente?
La conta degli eosinofili è stata fondamentale per definire la malattia, ma rischia anche di semplificarla troppo. Quindici eosinofili per campo fissano una soglia diagnostica, ma non misurano da soli l’integrità della barriera, l’attivazione immunitaria residua, la fibrosi o la capacità dell’esofago di distendersi. Soprattutto, non spiegano perché pazienti con infiltrati apparentemente simili presentino sintomi, evoluzione e risposte terapeutiche molto differenti.
Anche la valutazione clinica può essere ingannevole. Il paziente impara a convivere con la disfagia: mastica a lungo, beve durante il pasto, evita carne, pane o compresse e può non riferire spontaneamente alcun disturbo. Una riduzione dei sintomi non coincide necessariamente con il controllo dell’infiammazione, così come la remissione istologica non garantisce il completo ritorno a una mucosa immunologicamente normale.
Le classificazioni proposte sono quindi interessanti, ma derivano prevalentemente da fotografie trasversali di gruppi selezionati. Per capire se descrivano identità stabili oppure passaggi successivi occorrerebbero studi longitudinali. Alcune EoE potrebbero essere realmente diverse fin dall’inizio; altre differenze potrebbero riflettere età, durata della malattia, esposizione antigenica e trattamenti precedenti.
Lo studio multicentrico italiano offre un riscontro concreto a queste difficoltà. In 295 pazienti seguiti presso sette centri allergologici, le diagnosi sono aumentate significativamente fra il 2014 e il 2024, ma il ritardo diagnostico non si è ridotto e nel 22,7% dei casi superava i dieci anni. L’83,4% dei pazienti presentava almeno una comorbilità di tipo 2, il 65,5% almeno due e il 21,2% almeno tre. Si tratta quindi di una popolazione nella quale l’impronta allergologica era difficilmente ignorabile e, tuttavia, la presenza di comorbilità di tipo 2 non si associava a una diagnosi più precoce ( Franceschini L et al, Eur Ann Allergy Clin Immunol 2026).
La EoE si associa frequentemente a un terreno atopico, soprattutto ad allergia respiratoria, e il profilo più caratteristico rimane quello del giovane maschio con rinite e talvolta asma. Molti pazienti presentano esclusivamente allergia respiratoria. Una vera allergia alimentare IgE-mediata può coesistere, ma nella maggior parte dei casi non spiega i sintomi esofagei né identifica gli alimenti che sostengono la malattia. Sensibilizzazione allergica, allergia alimentare clinica e alimenti implicati nella EoE sono concetti differenti e non devono essere sovrapposti.
Nel paziente allergico, l’allergologo è spesso nella posizione migliore non soltanto per sospettare la EoE, ma anche per coordinarne la gestione nel tempo, inserendola nel quadro complessivo delle comorbilità di tipo 2. Sa cercare quegli adattamenti alimentari che il paziente non considera veri sintomi. Il sospetto, tuttavia, non sempre si traduce in una diagnosi: soprattutto i pazienti giovani tendono a minimizzare i disturbi e ad evitare la gastroscopia, mentre mancano spesso percorsi condivisi e facilmente attuabili con la gastroenterologia.
Questo passaggio è particolarmente importante nei pazienti candidati alla SLIT per allergia respiratoria. La SLIT può, raramente, indurre o riattivare una EoE; disfagia, precedenti episodi di impatto del bolo, reflusso non ben spiegato o marcati adattamenti alimentari devono quindi essere ricercati prima di iniziare il trattamento e, se presenti, adeguatamente approfonditi ( Gargano D et al. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2025).
Il problema nasce anche dal fatto che l’esofago è stato a lungo considerato un organo relativamente passivo, deputato essenzialmente al transito degli alimenti.
In realtà è una superficie immunologicamente attiva, continuamente esposta ad antigeni, microbi, variazioni di pH, stimoli meccanici e proteasi. L’epitelio non si limita a separare il lume dai tessuti profondi: riconosce il danno e partecipa alla risposta attraverso mediatori come TSLP e IL-33, chemochine e segnali capaci di richiamare e attivare cellule immunitarie ( Rochman M et al. J Allergy Clin Immunol 2026).
Nella EoE, le alterazioni della barriera favoriscono il passaggio degli antigeni e alimentano una risposta di tipo 2 alla quale partecipano linfociti T, ILC2, mastociti, basofili ed eosinofili. IL-4 e IL-13 modificano ulteriormente la funzione epiteliale, mentre IL-5 sostiene la produzione e la sopravvivenza degli eosinofili. Si forma così un circuito nel quale danno di barriera e infiammazione si rinforzano reciprocamente. Anche il rapporto tra proteasi e antiproteasi, il microbiota e le interazioni neuroimmuni possono contribuire ai sintomi e alla persistenza della risposta.
Questo aiuta a capire perché eliminare gli eosinofili non equivalga sempre a normalizzare l’esofago. Gli eosinofili sono importanti, ma si inseriscono in un sistema più ampio che comprende epitelio, cellule stromali, innervazione e cellule immunitarie residenti. Se alcuni di questi circuiti persistono dopo la remissione istologica, possono mantenere una memoria locale della malattia e facilitarne la recidiva. Ancora una volta compare il problema della persistenza: non soltanto persistenza di cellule, ma di un ambiente tissutale modificato.
Anche le terapie agiscono su livelli differenti. Inibitori di pompa protonica e corticosteroidi topici possono ottenere remissione attraverso meccanismi non sovrapponibili, mentre dupilumab interviene più a monte sulla segnalazione di IL-4 e IL-13. La dilatazione trova invece indicazione in presenza di stenosi: migliora il calibro esofageo e la disfagia, ma non tratta l’infiammazione.
Le diete di eliminazione non vengono abitualmente costruite sui risultati dei test allergologici, ma sull’esclusione empirica di gruppi alimentari. Oggi si preferisce un approccio progressivo, iniziando da uno o due gruppi, soprattutto latte e derivati e frumento, ed estendendo l’eliminazione soltanto in caso di mancata risposta. Iniziare direttamente con una dieta a sei gruppi comporta un impegno notevole, riduce l’aderenza e aumenta il rischio di restrizioni e carenze nutrizionali (Gargano D et al. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2025).
La risposta a una terapia può fornire informazioni sulla componente biologica prevalente nel singolo paziente, ma per arrivare a una gestione realmente guidata dall’endotipo servono marcatori validati e facilmente utilizzabili, non soltanto firme molecolari ricavate da biopsie in centri di ricerca. Una classificazione diventa clinicamente utile quando modifica una decisione: intensificare precocemente il trattamento, scegliere una terapia piuttosto che un’altra o sorvegliare più attentamente il rischio di stenosi. Per ora fenotipi ed endotipi ci aiutano soprattutto a non considerare tutte le EoE uguali.
Forse il messaggio più importante è proprio questo: la EoE non è semplicemente una malattia definita dalla presenza di eosinofili. È il risultato variabile dell’incontro tra predisposizione individuale, antigeni, barriera epiteliale e memoria immunologica locale. La soglia diagnostica ci permette di darle un nome; comprenderne la traiettoria richiede di guardare molto oltre quella soglia.
E l’esofago, a lungo considerato un semplice organo di transito, si rivela capace di riconoscere, ricordare e, qualche volta, continuare a reagire anche quando vorremmo che avesse dimenticato.
