StampaLabella M, Nuñez R, Doña I, et al. Development of Betalactam-Predictor: A Clinical Decision Tool for Delabeling Low-Risk Betalactam Allergy Patients. Initial Validation in Penicillin Allergy. Allergy. Published online January 19, 2026. doi:10.1111/all.70222
Sintesi e commento in italiano a cura della Dott.ssa Benedetta Abbatangelo
Background
Gli antibiotici beta-lattamici sono tra le classi di farmaci che si associano più comunemente a reazioni allergiche, infatti risulta che il 10% della popolazione sia etichettata in referti medici come allergica, ma di questi sembra che lo sia realmente meno del 5%-30%, con conseguente uso di antibiotici alternativi meno efficaci, meno sicuri, più costosi e con aumento delle resistenze alle terapie antibiotiche, degenze ospedaliere più lunghe e aumento della mortalità.
Per questo motivo il “delabeling” dei pazienti etichettati come allergici, ma che non lo sono realmente, diventa una priorità, individuando quella percentuale di oltre il 90% di adulti e bambini che possono essere rivalutati in sicurezza tramite il test di provocazione orale. Un ostacolo importante è che il percorso diagnostico dell’allergia ai beta-lattamici è complesso: l’anamnesi è infatti spesso imprecisa o l’episodio si è manifestato molto tempo prima, i test in vitro hanno sensibilità limitata e non sono disponibili per tutti i farmaci, i test cutanei non garantiscono un valore predittivo negativo del 100% e possono generare falsi positivi nei casi a basso rischio. Il gold standard di riferimento è il test di provocazione orale (DPT) ma può essere eseguito solo in ambiente specialistico, richiede lunghe tempistiche, alti costi e non è privo di rischi.
Negli ultimi anni, quindi, è cresciuto sempre di più l’interesse per poter avere a disposizione strumenti di stratificazione del rischio, che permettono di catalogare i pazienti in alto, medio e basso rischio, per poter individuare questi ultimi candidabili a DPT, ottimizzando risorse e sicurezza. Ad oggi, un ulteriore problema è che vi è consenso sull’identificazione dei casi ad alto rischio, mentre invece la definizione di basso rischio rimane ancora controversa, con discrepanze tra linee guida e studi recenti, su quali manifestazioni presentate dai pazienti possono essere considerate sicure per indirizzare la gestione verso il DPT.
Esistono inoltre punteggi e questionari già in uso, come “1-1-1 Criterion” per classificare i pazienti ad alto rischio (1), e la regola decisionale PEN-FAST per quelli a basso rischio (2), validata solo in popolazioni statunitensi ed australiane. Questi sistemi però hanno dei limiti, ad esempio la regola PEN-FAST si è mostrata limitata nelle coorti europee, evidenziando la necessità di sviluppare nuovi strumenti di stratificazione del rischio, più accurati ed adattabili a tutte le popolazioni e a diversi contesti clinici.
Obiettivo dello studio
Per queste motivazioni è stato condotto questo studio, con l’obiettivo di cercare di sviluppare uno score predittivo altamente specifico per identificare i pazienti a basso rischio di allergia a beta-lattamici, con l’importante contributo dell’intelligenza artificiale (AI) per estrarre i dati e rielaborarli.
Risultati
Nella coorte interna l’allergia ai beta-lattamici è stata confermata nel 37% dei casi (811 pazienti su 2207): di questi, in circa un terzo (297 pazienti) la diagnosi è stata fatta mediante test cutanei positivi, mentre i restanti (514 pazienti) tramite test di provocazione. L’etichetta di allergia più comune era quella verso amoxicillina-acido clavulanico e la manifestazione più frequente era orticaria-angioedema.
I pazienti classificati ad alto rischio presentavano più frequentemente: episodi ripetuti, quadri compatibili con anafilassi, latenza di comparsa della reazione inferiore a 1 ora, coinvolgimento minore della penicillina classica come farmaco responsabile. Inoltre si osservava una maggiore prevalenza del sesso femminile nel gruppo a alto rischio.
In questo gruppo, l’applicazione del BL-predictor ha mostrato una buona efficacia nell’identificazione dei soggetti a basso rischio, con una specificità elevata, pari all’86%, ed una accuratezza media intorno al 78%.
Nella popolazione multicentrica, la performance è superiore a quella della coorte di sviluppo, con un’accuratezza globale e specificità pari rispettivamente all’83% e al 92%.
La sensibilità è però risultata più contenuta nelle corti esterne (49,45% vs. 69,91%). In alcune popolazioni la minore sensibilità è stata correlata a una bassa prevalenza di allergia confermata o alla mancanza di significatività di alcuni item che aumentano il punteggio di rischio.
Il BL-predictor è stato anche confrontato con lo score PEN-FAST ed il risultato in termini clinici è stato che il BL-predictor privilegia l’identificazione affidabile dei soggetti realmente a basso rischio riducendo i falsi negativi nel percorso di delabeling, mentre PEN-FAST tende a essere più sensibile ma meno specifico (accuratezza del BL predictor del 78% vs 62% di PEN-FAST).
Altro vantaggio del BL-predictor è il suo essersi dimostrato efficace in popolazioni eterogenee, suggerendo un suo possibile utilizzo come strumento universale di delabeling.
Nella popolazione di Malaga utilizzata per sviluppare lo strumento, il questionario ha consentito una corretta classificazione dell’86% dei pazienti non allergici, con solo il 14% erroneamente classificati.
Per quanto riguarda la sicurezza, il 70% dei pazienti con ipersensibilità ai beta-lattamici è stato classificato come a rischio medio-alto, con il 30% di falsi negativi, e solo lo 0,4% dei pazienti con reazioni sistemiche è stato classificato erroneamente come a basso rischio. Dunque il BL-predictor ha individuato correttamente il 97% dei pazienti con reazioni a medio-alto rischio, evitando test di provocazione orale potenzialmente pericolosi. Utilizzando questo strumento, ben il 75,4% dei pazienti (quelli con punteggio ≤ 0 ) potrebbe evitare i test cutanei e passare direttamente al test di provocazione orale. Anche questo dato è superiore rispetto a quello del sistema PEN-FAST che permetterebbe di saltare i test cutanei solo al 60,99% dei pazienti.
Nello studio multicentrico di validazione, l’accuratezza globale raggiunta dallo strumento è salita al 91%, classificando correttamente il 95% dei pazienti a basso rischio e il 58% dei pazienti a rischio medio-alto. Tuttavia sono emerse differenze di accuratezza tra le popolazioni esterne, probabilmente dovute a differenze fenotipiche e nei percorsi diagnostici.
CONCLUSIONI
Il BL-predictor ha permesso di sviluppare un punteggio complessivo per ogni singolo paziente che si ottiene dal calcolo di 8 ITEM, e quelli che ottengono punteggio uguale o inferiore allo 0 possono essere indentificati come i pazienti a basso rischio. Il nuovo strumento è stato confrontato con lo score PEN-FAST, attualmente uno dei sistemi di stratificazione più usati, evidenziando il potenziale valore aggiunto del BL-predictor in termini di precisione e applicabilità in contesti clinici differenti.
In conclusione, il BL-predictor è stato sviluppato come strumento ad alta specificità per identificare i pazienti che possono essere invitati direttamente al test di provocazione orale per confermare o escludere una eventuale allergia ai beta-lattamici, e si configura come un metodo accurato di stratificazione del rischio nei casi di allergia non verificata. Permettendo l’identificazione sicura dei pazienti a basso rischio, può favorire un delabeling su larga scala anche al di fuori dei centri specialistici, riducendo il carico globale delle diagnosi di ipersensibilità ai beta-lattamici. Tuttavia sono necessarie ulteriori validazioni internazionali per confermarne l’uso su scala globale.
Metodi
Il BL-predictor è stato sviluppato e derivato inizialmente partendo da una coorte retrospettiva di 2207 pazienti e controlli di età pari o superiore ai 18 anni (età media 44 anni, 64% donne), valutati per sospetta ipersensibilità alle penicilline presso l’Ospedale Universitario di Malaga tra il 1985 e il 2024. Il work-up allergologico è iniziato dopo almeno 4 settimane dalla reazione con test cutanei (skin prick test e, se negativi, intradermoreazione con vari reagenti, tra cui PPL, MDM, amoxicillina, acido clavulanico e altri, con lettura effettuata dopo 20 minuti. Il test era considerato positivo in caso di pomfo di diametro superiore di almeno 3 mm rispetto al controllo negativo).
Nei pazienti con i test cutanei negativi, si procedeva con i test di provocazione orale eseguito in cieco e controllato con placebo. Il farmaco è stato somministrato in modo incrementale (25%-25%-50% della dose terapeutica, e a percentuali inferiori della dose di partenza per i casi con storia di anafilassi) con intervalli di 30 minuti. I pazienti sono stati monitorati per 2 ore dopo l’ultima dose.
Alla fine sono stati definiti come pazienti “allergici” quelli con i test cutanei positivi oppure con i test cutanei negativi ma il test di provocazione orale positivo, mentre come “controlli” quelli con test di provocazione orale negativo e tolleranza confermata.
Lo strumento è stato sviluppato in diverse fasi, integrando il parere di esperti e tecniche avanzate di analisi dati: in una prima fase, un gruppo di specialisti in ipersensibilità a beta-lattamici, membri del progetto EAACI “ Delabeling penicillin, a patient-driven tool” ha selezionato sette domande chiave basate sulla letteratura esistente. Nella seconda fase, per affinare il modello dei 7 item proposti, è stata utilizzata una strategia di intelligenza artificiale in due passaggi: filtraggio delle variabili, cioè le variabili della storia clinica sono state selezionate se presentavano un potenziale discriminante significativo tra i pazienti a medio-alto rischio e quelli a basso rischio (p < 0,05), una prevalenza maggiore del 10% in ogni gruppo di rischio, e una bassa collinearità di ogni item con gli altri. Tra le variabili candidate sono emerse il sesso, la presenza di un’altra allergia farmacologica, la comparsa di angioedema in almeno un episodio, e un intervallo superiore a 5 anni tra la reazione e la valutazione allergologica. Poi, nella fase di modellazione multivariata, è stata utilizzata una regressione logistica “stepwise” con resampling bootstrapping (10.000 iterazioni) per assicurare che il modello finale fosse robusto e generalizzabile ottenendo la combinazione ottimale delle variabili.
Alla fine di questo processo si è riusciti ad identificare una combinazione ottimale di 8 variabili (ITEM), per le quali nel modello di regressione sono stati formulati dei punteggi arrotondati a numeri interi (+1, +2, -1, -2), per creare un sistema semplice da poter usare nella pratica clinica. Tutti gli 8 ITEM sono statisticamente significativi.
- Tre di essi (ITEM 1-3) sono associati a un aumento del rischio:
- reazione dopo la prima dose o entro 1 ora;
- presenza di anafilassi;
- più di un episodio riferito;
- mentre gli altri cinque sono risultati associati a una riduzione della probabilità di allergia vera ai beta-lattamici (ITEM 4-8).
Il modello finale ha escluso l’orticaria come unico sintomo.
Per verificare l’efficacia dello strumento su popolazioni diverse, è stata eseguita una validazione esterna su 4.261 pazienti provenienti da sei centri internazionali: Spagna (Salamanca, Salamanca University Hospital e Madrid, Hospital Central de la Cruz Roja), Stati Uniti (Nashville, Vanderbilt University Medical Center), Italia (Verona, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata), Francia (Parigi, Hôpital Tenon), Danimarca (Copenaghen, Gentofte Hospital).
I pazienti con storie cliniche compatibili con reazioni cutanee avverse gravi (SCARs), come desquamazione, febbre, pustole linfoadenopatie multiple, vescicole, lesioni a livello delle mucose, e/o eosinofilia sono stati esclusi dalla compilazione del questionario poiché per questi soggetti il test di provocazione orale è assolutamente controindicato.
